1.本发明属于药物
技术领域：
：，特别涉及一种用于治疗玫瑰痤疮的外用制剂及其制备方法和用途。
背景技术：
：：2.玫瑰痤疮是一种好发于面中部，主要累及面部血管、神经及毛囊皮脂腺单位的的慢性复发性炎症疾病。国际各人群流行病学数据荟萃分析显示国际患病率平均5.46％。玫瑰痤疮多见于20～50岁女性，男性患者一般症状较重，也可发于儿童和老年人，主要表现为面部皮肤阵发性潮红、持续性红斑或丘疹、脓疱、毛细血管扩张、增生肥大等症状。根据皮损的类型，2004年美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会提出玫瑰痤疮的临床分型，分为红斑毛细血管扩张性、丘疹脓疱型、肥大型和眼型。目前，玫瑰痤疮的详细发病机制尚未完全阐明，但许多因素包括紫外线、饮食、热刺激、微生物及应激状态等都被认为可诱发或加重玫瑰痤疮。虽然玫瑰痤疮并不威胁患者的生命，但是由于皮损位于面部并且往往合并反复的灼热、刺痛、瘙痒等症状，所以其对患者心理、正常社交及生活都照成明显的影响，流行病调学查也显示玫瑰痤疮患者生活质量出现明显降低。虽然玫瑰痤疮具体的病理生理机制尚不清楚，但积累的研究证据显示除了遗传因素，面部皮肤局部免疫过度激活及神经血管功能失调等是玫瑰痤疮重要发病机制。3.玫瑰痤疮的常规治疗为药物治疗，分为局部治疗和系统治疗。局部治疗通常使用抗生素(夫西地酸、甲硝唑、克林霉素、红霉素、伊维菌素)、壬二酸、α-肾上腺素受体激动剂(溴莫尼定)，系统治疗通常使用口服抗生素(多西环素、米诺环素)、羟氯喹、异维a酸、β肾上腺素受体抑制剂(卡维地洛、美托洛尔)等。局部外用甲硝唑等抗生素、壬二酸，口服羟氯喹、异维a酸主要适用于丘疹脓疱型玫瑰痤疮。0.5％溴莫尼定凝胶用于红斑型玫瑰痤疮的治疗，但是大量的研究已证实了改善只是暂时性抑制，复发率较高。口服多西环素，可通过抗炎作用来治疗丘疹脓疱型或红斑肿型玫瑰痤疮，但是长期口服多西环素会导致的牙齿变色，产生恶心、呕吐腹泻等胃肠道不适，肝脂肪变形以及皮肤超敏等不良反应。虽然口服卡维地洛或美托洛尔等β肾上腺素受体抑制剂，对难受性阵发性潮红、持续性红斑患者疗效显著，但是由于系统暴露大，服药后常常出现低血压和心动过缓等系统性不良反应，应用受到限制。4.尽管存在这些不同种类的口服和局部药物，仍未实现该病的有效控制，不能满足当前的临床需求。尤其是未实现最常见的红斑型玫瑰痤疮的有效控制。技术实现要素：5.针对现有技术的不足，本发明提供了一种治疗玫瑰痤疮的外用制剂。该外用制剂对玫瑰痤疮具有良好的治疗效果，特别的是持续性红斑玫瑰痤疮。通过收缩血管、促进血管内皮细胞凋亡，抑制血管生成发挥作用，从根本上治疗该症。6.本发明通过筛选和比较了多个药理活性化合物，最终选定马来酸噻吗洛尔，并以此制备外用制剂。通过体外透皮试验、抑菌效力检查试验，优化了处方组成和制备工艺，惊奇地发现了一种稳定性好，对皮肤无刺激，具有优良透皮能力的马来酸噻吗洛尔外用制剂。经药理模型考察、患者皮肤镜检查，进一步确证了疗效。7.为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：8.本发明的外用制剂可以是用于局部给药的任何剂型，特别是，溶液剂，霜剂，凝胶剂，乳膏剂或软膏剂。优选地，本发明的外用制剂可以采用凝胶剂，乳膏剂或软膏剂的形式；更优选地，以凝胶剂或乳膏剂的形式。进一步优选地，以凝胶剂的形式。9.本发明提供了一种治疗玫瑰痤疮的凝胶剂，包含以下质量分数的组分：噻吗洛尔或者药学上可接受的盐0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)、卡波姆0.5％～2.0％、促渗透剂1％～5％、丙二醇3％～12％、ph值调节剂适量、抑菌剂0.01％～0.5％及余量的纯化水。10.本发明中所述促渗透剂选自蓖麻油、氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油中的一种或几种组合。11.本发明中所述ph值调节剂选自三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种组合。12.本发明中所述抑菌剂选自醋酸氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种组合。13.优选地，所述的噻吗洛尔或者药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔，其质量分数为0.2％～1.0％(以噻吗洛尔计)，更优选地，质量分数为0.5％。14.优选地，所述卡波姆的质量分数为0.3％～1.0％，更优选地，质量分数为0.5％。15.优选地，所述促渗透剂为质量分数为2％～5％，更优选地，质量分数为3％。16.优选地，所述丙二醇的质量分数为3％～8％，更优选地，质量分数为5％。17.优选地，所述ph值调节剂为三乙胺。18.进一步地，为了保持凝胶剂的贮存和使用中稳定性，保障用药安全，所述凝胶剂中还包括抑菌剂，优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.4％，更优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.2％。该混合抑菌剂加入到凝胶剂中，增强了凝胶剂的稳定性，而且具有非常优异的抑菌性能，稳定考察试验证实其符合贮存和使用稳定性的要求。19.本发明另一目的是提供一种制备所述用于治疗玫瑰痤疮凝胶剂的方法，包括以下步骤：20.(1)、取处方量的抑菌剂、丙二醇混合，搅拌溶解；21.(2)、取卡波姆，加入处方水总量60％～65％的水，搅拌分散；与溶解的抑菌剂和丙二醇混合均匀，加入ph值调节剂调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；22.(3)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，用处方水总量20％的水溶解后加入凝胶基质中，再投入促渗透剂，搅拌下用ph值调节剂调ph值至5.0～9.0，并加水至全量，高速均质搅拌10～35分钟；23.(4)、慢速搅拌下，抽真空8～20分钟，除去气泡；24.(5)、检验合格后，灌装即得。25.优选地，所述高速均质机的机械搅拌转速为500r/min～1200r/min，更优选地，搅拌转速为1000r/min～1200r/min。26.本发明提供了一种治疗玫瑰痤疮的乳膏剂，包含以下质量分数的组分：噻吗洛尔或者药学上可接受的盐0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)、乳化剂2.0％～10.0％、增稠剂0.5％～3.0％、润肤剂8.0％～35.0％、ph值调节剂适量、抑菌剂0.01％～0.5％、保湿剂2％～5％及余量的纯化水。27.本发明中所述乳化剂选自单硬脂酸甘油酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚甘油-4油酸酯、聚氧乙烯(4)月桂醇醚、十二烷基硫酸钠等。本发明中所述增稠剂选自十六醇、十八醇、硅酸铝镁和棕榈醇中的一种或几种组合。本发明中所述润肤剂选自橄榄油，椰子油，蓖麻油，杏仁油、花生油、液体石蜡、羊毛脂、乙酰化羊毛脂。本发明中所述ph值调节剂选自三乙胺、三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、硬脂酸中的一种或几种组合。本发明中所述抑菌剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠中的一种或几种组合。本发明中所述保湿剂选自甘油、白士林、丙二醇中的一种或几种组合。28.优选地，所述的噻吗洛尔或者药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔，其质量分数为0.1％～1.0％(以噻吗洛尔计)，更优选地，质量分数为0.5％。29.优选地，所述乳化剂的质量分数为2.0％～10.0％聚山梨醇酯60，更优选地，质量分数为2.0％。30.优选地，所述促增稠剂为质量分数为0.5％～3.0％的十六醇和十八醇，其质量比为1:1，更优选地，质量分数为2.0％，其质量比为1:1。31.优选地，所述润肤剂为质量分数为8.0％～35.0％的液体石蜡，更优选地，质量分数为10％。32.优选地，所述ph值调节剂为三乙醇胺。33.优选地，所述抑菌剂为质量分数为0.01％～0.5％的羟苯甲酯，更优选地，质量分数为0.2％。34.优选地，所述保湿剂为质量分数为2.0％～5.0％的甘油，更优选地，质量分数为2.0％。35.本发明提供一种制备所述用于治疗玫瑰痤疮乳膏剂的方法，包括以下步骤：36.(1)、取处方量的乳化剂、增稠剂、润肤剂、抑菌剂混合，加热至50～70℃，搅拌溶解，得到油相基质；37.(2)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，保湿剂、水，搅拌溶解后，用三乙醇胺调ph值至5.0～9.0，搅拌均匀，作为水相基质；38.(3)将油相基质加至水相基质中，高速均质搅拌10～30分钟；搅拌冷却至10～30℃，灌装，即得。39.优选地，所述高速均质机的机械搅拌转速为300r/min～1000r/min，更优选地，搅拌转速为300r/min～600r/min。40.本发明所述的优选制备方法，是经过大量试验、合理统筹与对比总结得出，制备工艺简单，流程较短，得到的凝胶剂无色透明、粘稠适中、稳定性较好。41.结合上述的所有技术方案，本发明的马来酸噻吗洛尔外用制剂积极效果为：(1)本发明的马来酸噻吗洛尔外用制剂可以用于治疗玫瑰痤疮，由于透皮能力适中，局部靶部位药物浓度较高，系统暴露少，可避免口服多西环素或者卡维地洛、美托洛尔等产生的系统性不良反应，增强用药安全性。(2)经大量试验得出本配方外用制剂，药物均匀分散，黏度适中，无刺激性、稳定性好。(3)经模型验证和患者使用，本品治疗玫瑰痤疮的效果突出，具有显著的降低皮肤红色素及祛红斑的效果，尤其适用于红斑型玫瑰痤疮的治疗。(4)制备工艺简便可行，原料来源易得且成本较低，具有广泛市场前景。附图说明42.图1：体外透皮试验结果。具体实施方式43.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。44.实施例145.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：46.(1)、取5g羟苯甲酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯和丙二醇混合均匀，加入碳酸氢钠调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取13.66g马来酸噻吗洛尔(相当于10.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g辛酸癸酸聚乙二醇甘油，搅拌下用碳酸氢钠调ph值至5.0～9.0，并加水至1000g，800r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空8分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。47.实施例248.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：49.(1)、取5g羟苯甲酯、30g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取20g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入50g氢化蓖麻油，搅拌下用三乙胺调ph值至5.0～9.0，并加水至1000g，1200r/min高速均质搅拌35分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空20分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。50.实施例351.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：52.(1)、取2g羟苯甲酯、0.3g羟苯丙酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g蓖麻油，搅拌下用三乙胺调ph值至5.0～9.0，并加水至1000g，1000r/minr/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空15分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。53.实施例454.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：55.(1)、取2g羟苯甲酯、0.3g羟苯丙酯、50g丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取5g卡波姆，加入650g水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取1.37g马来酸噻吗洛尔(相当于1.0g噻吗洛尔)，用200g水溶解后，加入凝胶基质中，再投入20g蓖麻油，搅拌下用三乙胺调ph值至5.0～9.0，并加水至1000g，1000r/minr/min高速均质搅拌10分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空8分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得。56.实施例557.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：58.(1)、取200g羟苯甲酯、30g羟苯丙酯、5kg丙二醇混合，搅拌溶解；(2)、取500g卡波姆，加入65kg水，搅拌分散；与溶解的羟苯甲酯、羟苯丙酯和丙二醇混合均匀，加入三乙胺调ph值至5.0～9.0，继续搅拌至均匀，得到凝胶基质；(3)、称取683g马来酸噻吗洛尔(相当于500g噻吗洛尔)，用200kg水溶解后，加入凝胶基质中，再投入2kg蓖麻油，搅拌下用三乙胺调ph值至5.0～9.0，并加水至100kg，1000r/min高速均质搅拌20分钟；(4)、慢速搅拌下，抽真空15分钟，除去气泡；(5)、检验合格后，灌装即得，得到马来酸噻吗洛尔凝胶剂。59.实施例660.一种治疗玫瑰痤疮外用制剂的制备方法：61.(1)、6.83g马来酸噻吗洛尔(相当于5.00g噻吗洛尔)、20g聚山梨醇酯60、10g十六醇和10g十八醇、100g液体石蜡、2g羟苯甲酯、20g甘油。62.取处方量的乳化剂、增稠剂、润肤剂、抑菌剂混合，加热至70℃，搅拌溶解，得到油相基质；(2)、称取处方量的马来酸噻吗洛尔，保湿剂、水，搅拌溶解后，用三乙醇胺调ph值至5.0～9.0，搅拌均匀，作为水相基质；(3)将油相基质加至水相基质中，600r/min高速均质搅拌20分钟；搅拌冷却至25℃，灌装，即得。63.实施例764.对实施例5制备的样品进行涂布性、离心稳定性和高温稳定性试验，考察外用制剂的稳定性。65.涂布性试验方法：取实施例5适量，在手臂上涂布，评价难易程度。66.离心稳定性试验方法：取实施例55g，分别置10ml离心管中，在转速6000rpm下离心15min，观察有无分层现象。67.高温稳定性试验方法：取实施例5约10g灌装于10ml安瓶中，封口后置药品稳定试验箱中，在温度60℃±2℃的条件下放置10天。分别于试验开始后的3天、5天和10天取样，观察有无分层现象。68.试验结果如下：69.表1.外用制剂基本性质评价70.样品号实施例5性状稠度适中涂布性易涂布离心稳定性无分层现象高温3天无分层现象高温5天无分层现象高温10天无分层现象71.实验结果表明：按照本专利提供的制剂处方和制备方法制备的实施例5的涂布性、离心稳定性和高温稳定性较好。72.实施例873.对实施例5制备的样品按照进行抑菌效力检查。试验结果如下：74.表2.抑菌效力试验结果[0075][0076]注：ni未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。[0077]实验结果表明:本试验中，试验结果证实羟苯甲酯为0.2％、羟苯丙酯为0.03％在本品中，可获得最佳的抑菌效果，保障药品质量稳定。[0078]实施例9[0079]对实施例1、实施例5、实施例2制备的样品进行体外经皮透过量试验，对促渗透剂进行筛选。使用改良的franz立式扩散池，以小型猪离体皮肤为模型，生理盐水为接受液，于2，4，6，8，24小时分别取样，hplc法测定马来酸噻吗洛尔浓度，计算累积透过量和皮内滞留量。以24小时的累积透过量和24小时的皮内滞留量作为透过能力的评价指标。试验结果如图1。[0080]由上述试验结果可知，促渗透剂蓖麻油对马来酸噻吗洛尔经皮透过量有显著影响，因此选择蓖麻油的百分浓度定为2％，即可保证具有一定的皮肤透过性，使药物能通过皮肤角质层，渗透于皮肤内，发挥药效，又可避免过多的系统暴露，提高用药安全性，避免系统性不良反应发生。[0081]实施例10[0082]为了进一步明确处方的优异性，将治疗玫瑰痤疮的外用制剂实施例5进行稳定性考察试验。考察凝胶剂的性状、ph值、有关物质、含量测定及微生物限度。[0083]性状：为透明或半透明凝胶。[0084]ph值：参照中国药典检验，ph值应为5.0～9.0[0085]有关物质：参照美国药典马来酸噻吗洛尔片(timololmaleatetablets)有关物质项下检验方法进行检验，将限度订为：杂质b不得过0.4％，杂质d不得过0.4％，其他单个杂质不得过0.2％，杂质总和不得过1.0％。[0086]含量测定：参照美国药典马来酸噻吗洛尔片(timololmaleatetablets)含量测定项下检验方法进行检验，将限度订为本品含马来酸噻吗洛尔按噻吗洛尔(c13h24n4o3s)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。[0087]微生物限度：依照中国药典通则1105和1106进行检验，依照中国药典四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，将本品的微生物限度订为：每1g供试品中需氧菌总数不得过102cfu；每1g供试品中霉菌和酵母菌总数不得过101cfu；每1g供试品中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。[0088](1)影响因素试验[0089]取实施例5分别在光照(4500lx±500lx)、高温(40℃±2℃)条件下放置30天，考察其稳定性，结果如下：[0090]表3.影响因素试验结果[0091]考察条件性状ph值含量(％)0天透明凝胶符合规定100.2光照10天透明凝胶符合规定100.1光照30天透明凝胶符合规定99.8高温10天透明凝胶符合规定100.2高温30天透明凝胶符合规定100.1[0092]从上述试验结果，可知：本品在高温下，较为稳定；在光照下，含量有一定的影响，但是在放置30天时，也符合标准规定。整体而言，本品对光和热均有较好的稳定性。[0093](2)加速稳定性试验[0094]将实施例5制备的样品分别进行加速稳定性试验。按市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，考察凝胶剂的性状、ph值、有关物质、含量测定及微生物限度。检验结果如下：[0095]表4.加速稳定性实验结果[0096][0097][0098]注：“‑”表示本项指标不作考察。[0099]结果表明：使用本发明提供的方法制备的马来酸噻吗洛尔外用制剂样品按市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测，各项指标与0月比较，无明显变化。[0100](3)长期稳定性试验[0101]将实施例5制备的样品分别进行加速稳定性试验。按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下放置36个月，于试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样一次，考察样品的性状、ph值、有关物质、含量测定及微生物限度。已完成的检验结果如下：[0102]表5.长期稳定性试验结果[0103][0104][0105]结果表明：使用本发明提供的方法制备的马来酸噻吗洛尔外用制剂样品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置，于试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测，各项指标与0月比较，无明显变化。[0106]经影响因素、加速试验与长期试验结果可知，本发明的外用制剂在长期放置24个月时均能保持较好的质量均一性，稳定性较好。[0107]实施例11[0108]将160只7周龄balb/c雄鼠随机等分为7组，分别为空白组、模型组和治疗组1-5。空白对照组，背部皮下注射4次磷酸盐平衡生理盐水(pbs)。其余组均于背部皮下注射40μl抗菌肽ll-37，每12小时1次，共4次。每次注射ll-37后，模型组给予生理氯化钠溶液涂抹，治疗组1-6分别局部均匀涂抹实施例1-6，涂膜用量约为3mg/cm2。在末次注射后12小时，观察各组注射部位的皮损变化，并对皮肤红斑给予评分，0分为无红斑，1分为隐约可见红斑，2分为明显可见淡红斑，边界模糊，3分为红斑明显且边界清晰，4分为红斑颜色深边界清晰。试验采集的数据用均数±标准平均误差(sem)的形式表示，使用graphpadprism8.0统计软件进行双向anova分析，各组间比较用tukey检验，并以*p《0.05，**p《0.01和***p《0.001描述差异的显著性。试验结果如下：[0109]表6.各组balb/c雄鼠红斑评分结果(n＝15)[0110][0111]研究结果表明：空白组balb/c雄鼠背部皮肤正常，几乎无红斑和水肿形成；模型组局部注射部位皮肤形成中心水肿或坏死结痂的红斑；治疗组1-6也无明显红斑或者水肿。治疗组1-6与模型组相比，具有显著性统计学差异(p＜0.001)，与空白组相比，无明显差异，无统计学意义(p＝0.7662)。本发明所述的外用制剂能够显著降低ll-37诱导的玫瑰痤疮动物模型的红斑评分，对玫瑰痤疮具有显著的治疗效果。[0112]实施例12[0113]为了进一步验证本发明外用制剂的优势，我们选取5例22岁～65岁玫瑰痤疮患者进行初步试用，使用实施例5的样品(含0.5％噻吗洛尔)。每例患者每天均匀涂抹患处两次，早、晚各一次，连续使用4周。采用visa皮肤测试仪对患者使用前及使用4周后的患处进行皮肤镜检测，并采用imagej软件对患者visia照片中红色的百分比进行确定。每次visa检测时，患者需提前进入测试室(测试环境：温度为20℃～25℃，相对湿度为35％～50％)休息20分钟后，方可开始测试。试验结果如表7所示。在停药后4周进行(电话或者视频)随访，记录不良事件。[0114]表7.visa皮肤镜检测结果[0115][0116]注：1、红色面积百分变化率(％)＝(使用4周时血色面积百分比-使用前红色面积百分比)/使用前红色面积百分比*100％；2、红色面积百分比变化率越大，表明皮肤恢复越好。[0117]由以上结果可知，使用本发明实施例5制备样品4周后，各组受试者与使用前相比皮肤的玫瑰痤疮均有显著减少。[0118]在停药后4周进行(电话或者视频)随访，受试者均未报告任何不良事件，无皮肤瘙痒、血压降低和心动减缓等症状发生，且无红斑反弹发生。各组受试者普遍反映本发明外用制剂，涂抹方便，无刺激性、不油腻，治疗玫瑰痤疮效果显著。当前第1页12当前第1页12