一种治疗感冒的复方药剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种治疗感冒的复方药剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。


背景技术：

2.布洛肾素那敏片是由辉瑞制药开发的一款用于治疗感冒的口服复方制剂，是由布洛芬(200mg/片)、盐酸去氧肾上腺素(10mg/片)和马来酸氯苯那敏(4mg/片)组成。
3.布洛芬是一种非甾体抗炎药，本品能抑制前列腺素的合成，具有镇痛解热及抗炎的作用。盐酸去氧肾上腺素是一种α-肾上腺素受体激动药，虽早有利用其收缩血管、消除感冒和鼻炎伴有的鼻塞症状的复方药品，但直到近年来才大量应用于抗感冒药。马来酸氯苯那敏作为组织胺h1受体拮抗剂，本品能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，本品抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用。
4.布洛肾素那敏片中含有盐酸去氧肾上腺素及马来酸氯苯那敏，盐酸去氧肾上腺素结构中含酚羟基及支链羟基，化学稳定性较差，在氧气、高湿、高温、碱性条件下易降解，且光照会加速降解反应；同时布洛肾素那敏片中含有马来酸氯苯那敏，马来酸可与去氧肾上腺素相互作用，生成去氧肾上腺素-马来酸加合物，影响产品质量。因此，开发一种稳定的布洛肾素那敏片处方工艺来说至关重要。
5.目前已知的解决盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏稳定性的方案，可参考专利申请cn101820862a，是通过将盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏与枸橼酸溶解后，喷雾干燥至硅化的微晶纤维素表面，解决稳定性问题。但此工艺做法工序繁琐，控制复杂，生产成本高，且商业化生产的适用性也有待改进。因此，在满足稳定性的前提下，开发一个工序简单，生产成本低，易于商业化生产的工艺就显得非常有意义。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种治疗感冒的复方药剂及其制备方法，解决了盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏的稳定性问题，且工序简单，生产成本低，易于商业化生产。
7.本发明提供的治疗感冒的复方药剂的制备方法，包括如下步骤：
8.s1、将布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、预胶化淀粉和崩解剂进行混合，然后加入煮浆后的玉米淀粉浆水溶液、没食子酸丙酯和乳酸的水溶液，进行湿法制粒，然后经干燥和整粒；
9.s2、向整粒后的颗粒中加入润滑剂和助流剂，得到总混颗粒，所述总混颗粒依次经压片和包衣得到布洛肾素那敏片；
10.所述乳酸的用量为各组分总质量的0.01～1％，优选为0.01～0.5％、0.5％～1％、0.01％、0.5％或1％；
11.所述没食子酸丙酯的用量为各组分总质量的0.23～0.28％，各组分总质量指的是所述布洛芬、所述盐酸去氧肾上腺素、所述马来酸氯苯那敏、所述微晶纤维素、所述预胶化
淀粉、玉米淀粉、所述没食子酸丙酯、所述乳酸、所述润滑剂和所述助流剂的总质量，优选为0.23％～0.25％、0.25％～0.28％、0.23％、0.25％或0.28％。
12.上述的制备方法中，所述玉米淀粉浆水溶液的质量浓度为8～12％，优选8％或12％。
13.上述的制备方法中，所述煮浆的温度为95～100℃，所述煮浆后冷却至45～50℃。
14.上述的制备方法中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠中至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
15.上述的制备方法中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和氢化蓖麻油中至少一种，优选山嵛酸甘油酯；
16.所述助流剂为滑石粉、二氧化硅和胶态二氧化硅中至少一种，优选胶态二氧化硅。
17.上述的制备方法中，所述布洛肾素那敏片中各组分的质量组成如下1)-7)中任一种：
18.1)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.23～0.28份；乳酸0.01～1份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
19.2)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.23份；乳酸0.5份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
20.3)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.25份；乳酸0.5份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
21.4)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.28份；乳酸0.5份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
22.5)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.25份；乳酸0.5份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
23.6)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.25份；乳酸1份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份；
24.7)布洛芬42份；盐酸去氧肾上腺素2份；马来酸氯苯那敏0.8份；玉米淀粉5份；没食子酸丙酯0.25份；乳酸0.01份；微晶纤维素25份，预胶化淀粉17份；崩解剂5份；润滑剂2份；助流剂1份。
25.本发明方法制备得到的布洛肾素那敏片也属于本发明的保护范围。
26.本发明方法制备的布洛肾素那敏片的稳定性优于市售品。本发明通过优化乳酸用量，制备的布洛肾素那敏片的稳定性相比市售品更稳定。本发明将粘合剂玉米淀粉以煮浆的形式加入制粒，使产品崩散及溶出曲线结果与市售品更加接近，制备方法成本低，工艺简单，相比现有技术具有明显优势。
附图说明
27.图1为市售片剂(advil)与自制品在0.5％吐温80的水中溶出曲线图-布洛芬。
28.图2为市售片剂(advil)与自制品在0.5％吐温80的水中溶出曲线图-盐酸去氧肾上腺素。
29.图3为市售片剂(advil)与自制品在0.5％吐温80的水中溶出曲线图-马来酸氯苯那敏。
具体实施方式
30.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
31.下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
32.实施例1、布洛肾素那敏片的制备
33.原辅料处理：原辅料过筛40目；称取42份的布洛芬、2份的盐酸去氧肾上腺素、0.8份的马来酸氯苯那敏、25份的微晶纤维素、17份的预胶化淀粉、5份的玉米淀粉、0.5份的乳酸、0.25份的没食子酸丙酯、5份的交联羧甲基纤维素钠、2份的山嵛酸甘油酯和1份的胶态二氧化硅；在煮沸的100℃纯化水中加入玉米淀粉煮浆，配制成12％的淀粉浆水溶液，冷却至50℃。没食子酸丙酯和乳酸溶于适量水中，备用。
34.制备过程：
35.1)将布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、预胶化淀粉及交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，再加入淀粉浆水溶液及没食子酸丙酯和乳酸水溶液，开启搅拌剪切制粒(搅拌速度120rpm，剪切速度1000rpm，制粒5分钟)，于60℃条件下使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。
36.2)在整粒后的颗粒中加入山嵛酸甘油酯和胶态二氧化硅，再于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机进行压片，最后，使用薄膜包衣预混剂(胃溶型)配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，于高效包衣机内进行包衣。
37.实施例2、布洛肾素那敏片的制备
38.除乳酸用量为0.01份外，其他制备方法同实施例1一致。
39.实施例3、布洛肾素那敏片的制备
40.除乳酸用量为1份外，其他制备方法同实施例1一致。
41.实施例4、布洛肾素那敏片的制备
42.除没食子酸丙酯用量为0.23份外，其他制备方法同实施例1一致。
43.实施例5、布洛肾素那敏片的制备
44.除没食子酸丙酯用量为0.28份外，其他制备方法同实施例1一致。
45.实施例6、布洛肾素那敏片的制备
46.除淀粉浆浓度为8％外，其他制备方法同实施例1一致。
47.对比例1、布洛肾素那敏片的制备
48.除乳酸用量为2份外，其他制备方法同实施例1一致。
49.对比例2、布洛肾素那敏片的制备
50.除没食子酸丙酯用量为0.1份外，其他制备方法同实施例1一致。
51.对比例3、布洛肾素那敏片的制备
52.原辅料处理：原辅料过筛40目；称取42份的布洛芬、2份的盐酸去氧肾上腺素、0.8份的马来酸氯苯那敏、25份的微晶纤维素、17份的预胶化淀粉、5份的玉米淀粉、0.5份的乳酸、0.25份的没食子酸丙酯、5份的交联羧甲基纤维素钠、2份的山嵛酸甘油酯和1份的胶态二氧化硅；没食子酸丙酯和乳酸溶于适量水中，备用。
53.制备过程：
54.1)将布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉及交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，再加入没食子酸丙酯和乳酸水溶液，开启搅拌剪切制粒(搅拌速度120rpm，剪切速度1000rpm，制粒5分钟)，于60℃条件下使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。
55.2)在整粒后的颗粒中加入山嵛酸甘油酯和胶态二氧化硅，再于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机进行压片，最后，使用薄膜包衣预混剂(胃溶型)配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，于高效包衣机内进行包衣。
56.对比例4、布洛肾素那敏片的制备
57.除淀粉浆浓度为5％外，其他制备方法同实施例1一致。
58.将实施例1片剂、实施例2片剂、实施例3片剂、实施例4片剂、实施例5片剂、实施例6片剂、对比例1片剂、对比例2片剂、对比例3片剂、对比例4片剂及市售片剂(advil)于高温60℃条件下放置10天，使用高效液相色谱法对稳定性样品的有关物质1和有关物质2进行检查。
59.有关物质1的检测方法：按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以水(用磷酸调节ph值至2.5)为流动相a，乙腈为流动相b，进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为214nm；进样体积为20μl。
60.有关物质1(布洛芬系统)检测结果如表1所示。
61.表1原研制剂与自制品影响因素数据汇总-有关物质1(布洛芬系统)
[0062][0063][0064]
有关物质2的检测方法：按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以乙腈-0.1％辛烷磺酸钠溶液(用磷酸调节ph值至3.0)(20:80)为流动相a，乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢铵11.5g和辛烷磺酸钠1g，加水1000ml使溶解，磷酸调节ph值至3.0)(60:40)为流动相b，进行梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；柱温为30℃；检测波长为215nm；进样体积为20μl。
[0065]
有关物质2(盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏系统)检测结果如表2所示。
[0066]
表2原研制剂与自制品影响因素数据汇总-有关物质2(盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏系统)
[0067][0068][0069]
由表1～表2的结果可以得知：
[0070]
由实施例1～6片剂、对比例1～4片剂与市售片(advil)的有关物质1数据对比可知，不同处方之间布洛芬系统在高温条件下的有关物质变化无显著性差异。
[0071]
由实施例1片剂、实施例2片剂、实施例3片剂及对比例1片剂的有关物质2数据对比可知，当乳酸用量为0.01～1％时，不同处方片剂在高温条件下的各个杂质变化量均符合限度要求，但当乳酸用量为2％时，乳酸相关的杂质增大明显，高温条件下的最大单杂已超限度要求。
[0072]
由实施例1片剂、实施例4片剂、实施例5片剂及对比例2片剂的有关物质2数据对比可知，当没食子酸丙酯用量为0.23～0.28％时，不同处方片剂在高温条件下的各个杂质变化量均符合限度要求，但当没食子酸丙酯用量为0.1％时，氧化杂质pe-g和pe-f在高温条件下增大明显，氧化杂质pe-f已超限度要求。
[0073]
由实施例1～6片剂及市售片剂的0天和高温10天后的有关物质2数据可知，当乳酸
用量为0.01～1％，没食子酸丙酯用量为0.23～0.28％时，自制品各个杂质含量均低于市售品，制备出样品的稳定性显著高于市售片剂，具有明显优势。
[0074]
将实施例1片剂、实施例6片剂、对比例3片剂、对比例4片剂及市售片剂(advil)考察溶出曲线，使用高效液相色谱法对溶出样品的含量进行检查。
[0075]
高效液相色谱法的检测条件：照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂；以ph2.3磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.0g至1000ml水中，用磷酸调节ph值为2.3)为流动相a，乙腈为流动相b，进行梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；柱温为30℃；检测波长为215nm；进样体积为5μl。
[0076]
溶出方法：桨法，转速为50rpm，介质为0.5％吐温80的水，介质体积900ml，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min取样10ml，过滤进高效液相色谱仪检测。
[0077]
溶出杯内崩散现象记录如表3所示：
[0078]
表3市售片剂(advil)与自制品在0.5％吐温80的水介质的溶出杯中崩散现象汇总
[0079][0080]
溶出曲线检测结果如表4所示，溶出曲线图分别如图1-图3所示。
[0081]
表4市售片剂(advil)与自制品在0.5％吐温80的水中溶出曲线汇总
[0082][0083]
由表3～表4的结果可以得知：
[0084]
由实施例1片剂、实施例6片剂、对比例3和对比例4片剂及市售片剂的崩散现象对比可知，当玉米淀粉浆浓度为8～12％时，自制品与市售片剂崩散现象一致；当玉米淀粉不煮浆时，自制品与市售片剂对比崩散现象，差异较大。表明玉米淀粉的加入方式对本品的崩散现象有较大影响。
[0085]
由实施例1片剂、实施例6片剂、对比例3和对比例4片剂及市售片剂的溶出曲线对比可知，当玉米淀粉浆浓度为8～12％时，自制品与市售片剂对比溶出曲线，f2因子均大于50，溶出相似；当玉米淀粉浆浓度为5％时，自制品与市售片剂对比溶出曲线，f2因子＜50，溶出不相似。