本发明涉及治疗或预防如哺乳动物或人等受试者的贫血。具体地,本发明解决了中度到重度贫血。另外,本发明提供了用于免除对受试者施用红细胞生成刺激剂(esa)的手段。
背景技术:
1、贫血是一种影响25%的全球人口或超过17亿人,特别是孕妇、新生儿和儿童的严重疾病。超过40%的贫血反映了对铁摄取、储存和再循环的稳态控制失常。这种失调是多种慢性疾病的结果,包含感染(例如,hiv、肝炎)、炎症(例如,类风湿性关节炎)、癌症和肾病。在美国可以看到导致铁稳态失调的疾病的巨大影响,在美国,4千万超过65岁的成年人当中,10%患有贫血并且其中1/3由慢性病引起。
2、护理标准集中于输血和使用如epo或(安进公司(amgen,inc))等esa进行治疗。
3、正在开发如抗体等用于在治疗或预防贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(bmp6)拮抗剂(见例如,wo2016098079、us20160176956a1)。
技术实现思路
1、本发明基于发明人的如下认识:抗bmp6拮抗剂和esa的组合疗法可以用于治疗或预防贫血,特别是中度到重度贫血(即,通过血液血红蛋白低于9.5g/dl表明)。
2、诸位发明人已经发现这种组合对于治疗如acd(慢性病贫血)等贫血、炎症或感染具有惊人的效果,并且已经证明所述组合疗法可以产生对血液血红蛋白浓度的维持和升高,相比仅使用抗bmp6抗体,所述组合疗法具有统计显著性。此外,这种效果出乎意料地持续数周(甚至在施用单个剂量的抗bmp6抗体之后)。我们认为,之前在所属领域中未显示或暗示这一点。
3、另外,本发明的组合疗法可用于esa免除贫血疗法,即,使用低于标准剂量的esa实现esa治疗。考虑到esa的潜在有害副作用,这是有用的。本发明还可用于esa难治或对标准esa疗法反应差的受试者的贫血疗法。本发明可以有效地将血液血红蛋白维持在中度到重度贫血范围之外和/或防止血液血红蛋白降低到这种范围。因此,本发明可用于减少对铁输注或输血疗法的需要。
4、如本文举例说明的,本发明可用于炎性疾病环境和微生物感染环境中的贫血疗法。
5、为此,本发明提供了以下配置1到13:-
6、1.一种维持受试者的至少10g/dl的血液血红蛋白水平的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa)。
7、2.一种防止受试者的血液血红蛋白水平降低到低于10g/dl的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa)。
8、3.一种将患有贫血的受试者的血液血红蛋白升高到至少10g/dl的水平的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa),其中所述贫血得到治疗。
9、4.一种治疗或预防受试者的中度或重度贫血的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa),其中所述贫血得到治疗和预防。
10、5.一种治疗或预防患有炎性疾病或病症的受试者的贫血的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa),其中所述贫血得到治疗或预防。
11、6.一种消除或减少对患有贫血的受试者施用铁输注或输血的需要的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa),其中所述需要得到消除或减少。
12、在实例中,受试者的不稳定血浆铁(lpi)、增强的lpi(elpi)和非转铁蛋白结合的铁(ntbi)中的一种、多种或全部得到减少。在实例中,受试者的不稳定血浆铁(lpi)、增强的lpi(elpi)和非转铁蛋白结合的铁(ntbi)中的一种、多种或全部得到减少。
13、7.一种治疗或预防患有微生物感染的受试者的贫血的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa)。
14、8.一种减少对患有贫血的受试者施用用于治疗贫血的红细胞生成刺激剂(esa)的方法,所述方法包括:施用抗bmp6拮抗剂和所述esa,其中所述受试者的贫血得到治疗。
15、9.一种治疗患有贫血或有贫血风险的受试者的贫血或降低其贫血风险的方法,所述方法包括:对所述受试者施用抗bmp6拮抗剂和低剂量的红细胞生成刺激剂(esa),其中所述受试者的贫血得到治疗或者所述受试者的所述贫血风险得到降低。
16、10.一种用于治疗或预防患有贫血或有贫血风险的受试者的贫血的治疗方案,所述方案包括:对所述受试者同时或连续施用抗bmp6拮抗剂和esa,其中
17、a.在第零天对所述受试者施用所述拮抗剂;并且不迟于第7天(例如,在第1天)对所述受试者施用所述esa;或者
18、b.在第零天对所述受试者施用所述esa;并且不迟于第7天(例如,在第1天)对所述受试者施用所述拮抗剂;或者
19、c.在第零天对所述受试者同时施用所述拮抗剂和所述esa;或者
20、d.在第零天所述受试者已经接受所述esa,并且在第零天对所述受试者施用所述拮抗剂;或者
21、e.在第零天所述受试者已经接受所述拮抗剂,并且在第零天对所述受试者施用所述esa;
22、由此在第14天或更晚时间,所述受试者的血液血红蛋白水平为至少10g/dl,其中所述贫血得到治疗或预防。
23、11.一种用于在根据任何前述权利要求所述的方法或方案中用于治疗或预防受试者的贫血的组合疗法,所述组合包括
24、a.抗bmp6拮抗剂;
25、b.esa;以及
26、c.任选地用于在所述方法或方案中使用的说明书。
27、12.一种用于在根据任何前述配置所述的方法或方案中用于治疗或预防受试者的贫血的抗bmp6拮抗剂。
28、13.一种用于在治疗或预防受试者的贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(bmp6)拮抗剂,所述方法包括:对所述受试者施用所述抗bmp6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(esa),其中所述贫血得到治疗或预防。
29、在一方面,所述拮抗剂包括抗bmp6抗体或片段或由其组成,所述方法包括:
30、(a)在起始日(d0)对所述受试者施用所述抗bmp6抗体或片段;以及
31、(b)在至少连续3周的时段内,所述时段从d0开始,施用多个剂量的esa,其中所述受试者的血液hb浓度在所述时段的整个持续时间内从d0的基线浓度升高,
32、使得:-
33、(i)在所述时段的整个持续时间内,hb浓度不低于基线hb浓度的100%;并且在所述时段期间,hb浓度达到基线的至少120%;和/或
34、(ii)在所述时段的整个持续时间内,hb浓度相对于基线增加至少1g/dl。
35、以下通过工作实验和数据的方式提供了进一步例示。
1.抗骨形态发生蛋白6(bmp6)拮抗剂在制备用于治疗或预防患有类风湿性关节炎的受试者的贫血的药物中的用途,其中所述治疗或预防包括对所述受试者:
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述治疗或预防包括:
3.一种组合在制备用于治疗或预防患有类风湿性关节炎的受试者的贫血的药物中的用途,所述组合包含:
4.根据权利要求3所述的用途,其中所述治疗或预防包括:从所述量的抗体或抗原结合片段获得单个剂量,其中所述单个剂量在d0施用给所述受试者;以及获得多个剂量的所述esa,其中从d0起每周施用至少一个剂量。
5.根据权利要求3或4所述的用途,其中所述抗体或抗原结合片段由药用组合物构成,其中所述抗体或抗原结合片段与某一剂量的所述esa混合以在d0施用给所述受试者。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中:
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述受试者对esa是难治的或无反应的。
8.根据权利要求6所述的用途,其中所述受试者患有高血压。
9.根据权利要求6所述的用途,其中所述受试者患有或曾经患有纯红细胞再生障碍。
10.根据权利要求9所述的用途,其中所述纯红细胞再生障碍是由接受esa引起的。
11.根据权利要求6所述的用途,其中所述esa的剂量小于所述受试者在不存在所述抗bmp6抗体或其抗原结合片段的情况下esa的常规剂量。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述esa是选自以下组成的组的一种或多种的促红细胞生成素:依泊汀α,依泊汀β,依泊汀δ,依泊汀ω,依泊汀ζ,epocepttm,epotrusttm,erypro safetm,repoitintm,vintortm,epofittm,erykinetm,wepoxtm,espogentm,relipoietintm,shanpoietintm,zyroptm,epiaotm和cinnapoietintm;
13.根据权利要求12所述的用途,其中所述依泊汀α选自由以下组成的组中的一种或多种:达贝泊汀,epocepttm,nanokinetm,epofittm,epogentm,epogintm,eprextm,binocrittm,和procrittm;
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述esa是达贝泊汀α或依泊汀α。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:20的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:21的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:22的氨基酸序列的hcdr3;所述lcvr包括包含seq id no:23的氨基酸序列的lcdr1、包含seq id no:24的氨基酸序列的lcdr2,和包含seq id no:25的氨基酸序列的lcdr3。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:20的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:26的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:22的氨基酸序列的hcdr3;所述lcvr包括包含seq id no:23的氨基酸序列的lcdr1、包含seq id no:24的氨基酸序列的lcdr2,和包含seq id no:25的氨基酸序列的lcdr3。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包含重链的hcdr1、hcdr2和hcdr3,所述重链包含seq id no:4的氨基酸序列;并且所述lcvr包含轻链的lcdr1、lcdr2和lcdr3,所述轻链包含seq id no:5的氨基酸序列。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:27的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:28的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:29的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:30的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:31的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:32的氨基酸序列的lcdr3。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:33的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:34的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:35的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:36的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:37的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:38的氨基酸序列的lcdr3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:39的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:40的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:41的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:42的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:43的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:45的氨基酸序列的lcdr3。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:46的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:47的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:48的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:49的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:50的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:51的氨基酸序列的lcdr3。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:52的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:53的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:54的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:55的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:56的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:57的氨基酸序列的lcdr3。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:58的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:59的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:60的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:61的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:62的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:63的氨基酸序列的lcdr3。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:64的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:65的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:66的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:67的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:68的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:69的氨基酸序列的lcdr3。
25.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述hcvr包括包含seq id no:70的氨基酸序列的hcdr1、包含seq id no:71的氨基酸序列的hcdr2和包含seq id no:72的氨基酸序列的hcdr3;并且所述lcvr包括包含seq id no:73的氨基酸序列的lcdr1、包含seq idno:74的氨基酸序列的lcdr2和包含seq id no:75的氨基酸序列的lcdr3。