一种高香草酸及其类似物在制备治疗抑郁症药物中的应用的制作方法

本发明涉及医药，特别涉及一种高香草酸及其类似物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

背景技术：

1、抑郁症是一种严重的精神类疾病，同时也是容易被忽视的常见疾病，目前主要的抑郁治疗措施，是以药物治疗为主。抗抑郁药物根据作用机制和药物问世时间，可分为三类：第一代抗抑郁症药物，该类药物主要是非选择性单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁剂，代表药物如苯乙肼等；第二代抗抑郁症药物，该类药物主要是可逆性、可选择性单胺氧化酶抑制剂和四环类抗抑郁药，代表药物如吗氯贝胺等；第三代抗抑郁药物，主要是选择性血清素再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、以及该两种神经递质的共同再摄取抑制剂，代表药物有氟西汀，米那普仑等，目前以该类机制为主的药物临床应用相对较多。除药物治疗外，物理疗法也是抑郁症治疗的常用手段之一，如电休克治疗、睡眠剥夺、心理疗法等。

2、第一代抗抑郁症药物，不良反应较多，已退出临床一线用药；临床目前用的较多的是第二代和第三代抗抑郁药物，但目前以药物为主的治疗手段，由于不良反应的发生，患者依从性较差，对于中度和重度抑郁患者，药物治疗的有效率不高，目前抗抑郁药物的总体治愈率在60％左右，同时患者容易出现复发现象。甚至部分患者在药物治疗时还伴有明显的中枢神经系统副作用，此外，多数经典的一线抗抑郁药物，包括选择性的血清素再摄取抑制剂，都是通过快速升高血液内的血清素来发挥药物作用，虽然患者血清素的血液浓度能够被快速提升，但药物却往往需要几周才能达到治疗效果，具有一定的延迟效应，导致疗效不佳，基于目前的抗抑郁药物现状，对于抑郁症的治疗远远不够。而物理疗法作为抑郁症治疗的其它手段，如电休克治疗、睡眠剥夺、心理疗法等，同样存在一定的弊端；如电休克治疗主要治疗药物依从性较差的患者，需要提前将患者麻醉，之后进行电刺激治疗，存在一定程度的麻醉死亡风险，同时电休克治疗也会严重损害抑郁患者的认知功能。心理治疗，需要建立一定的医患关系，起效慢、耗时长，同时也受医生和患者个体间的影响；睡眠剥夺可以在较短时间内快速缓解抑郁患者的症状，但在随后的睡眠周期中可能会出现较高的复发率等问题。因此，寻找有效和可靠的抗抑郁药物或手段是迫切需要的。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有抗抑郁药物的药物结构较为单一。因此，本发明提供一种高香草酸及其类似物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。高香草酸及其类似物可有效的治疗抑郁症。

2、本发明第一方面提供了一种物质z在制备药物中的应用，所述物质z为如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；所述药物为治疗和/或预防抑郁症的药物；

3、

4、其中，r为c1-c6烷氧基，n为1、2、3或4。

5、所述应用中，r为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。

6、所述应用中，n为1。

7、所述应用中，所述如式i所示化合物为如式i-1所示，

8、所述应用中，所述如式i所示化合物为如式i-2所示，

9、所述应用中，所述如式i所示化合物为

10、所述应用中，所述物质z为机体内源性和肠道菌代谢产生的代谢物或其药学上可接受的盐。

11、所述应用中，所述药物的剂型可为本领域常规剂型，例如液体制剂或固体制剂。

12、所述应用中，所述物质z占所述药物的质量百分比可为0.01-99.99％，较佳地为1-20％，更佳地为1-15％，优选1-10％，再优选1-5％，还优选1-3％。

13、所述应用中，所述药物还包括药学上可接受的载体。

14、所述应用中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规的载体，例如cmc-na(羧甲基纤维素钠)。

15、所述应用中，当所述的药物的剂型为液体制剂时，所述cmc-na与所述液体的质量百分比可为0.01-99.99％，较佳地为0.1-2％，例如0.5％。

16、所述应用中，所述物质z的质量浓度为10mg/ml-60mg/ml，例如10mg/ml-30mg/ml。

17、所述应用中，所述物质z的单位剂量可为1-2000mg，例如5mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg。

18、所述应用中，所述药物通过常规方式施用，例如口服施用。

19、所述应用中，向受试者施用治疗有效量的化合物，优选为所述物质z以每天1mg/kg-400mg/kg的总剂量施用，优选4.2mg/kg-300mg/kg，例如300mg/kg或100mg/kg(其中用量按照施用对象的体重计算，目前的有效量的与测试对象相关，本领域技术人员可根据不同的物种替换相应的治疗有效量)。

20、所述应用中，当患者为人时，向受试者施用治疗有效量的化合物，优选为所述物质z以每天1mg/kg-50mg/kg的总剂量施用，例如4.2mg/kg-33.3mg/kg(其中用量按照施用对象的体重计算)。

21、所述应用中，向受试者施药频次可根据受试者的患病情况调整，例如每天一次、两次、三次或四次。

22、本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含前述物质z和药学上可接受的载体，所述物质z的质量百分比为1-20％。

23、所述药物组合物中，所述物质z占所述药物组合物的质量百分比可为1-15％，优选1-10％，再优选1-5％，还优选1-3％。

24、所述药物组合物中，所述药物的剂型可为本领域常规剂型，例如液体制剂或固体制剂。

25、所述药物组合物中，所述物质z的质量浓度为10mg/ml-60mg/ml，例如10mg/ml-30mg/ml。

26、所述药物组合物中，当所述药物为液体制剂时，所述物质z的质量浓度可为10-60mg/ml，例如10mg/ml-30mg/ml。

27、所述药物组合物中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规的载体，例如cmc-na(羧甲基纤维素钠)。

28、所述药物组合物中，当所述的药物组合物为液体时，所述cmc-na与所述液体的质量百分比可为0.01-99.99％，较佳地为0.1-2％，例如0.5％。

29、本发明第三方面提供了一种如前所述的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。

30、本发明第四方面提供了一种治疗和/或预防抑郁症的方法，所述方法包括：通过向受试者/患者施用治疗有效量的前述物质z或药物。

31、所述方法中，所述药物的剂型可为本领域常规剂型，例如液体制剂或固体制剂。

32、所述方法中，所述物质z占所述药物的质量百分比可为0.01-99.99％，较佳地为1-20％，更佳地为1-15％，优选1-10％，再优选1-5％，还优选1-3％。

33、所述方法中，所述物质z的质量浓度为10mg/ml-60mg/ml，例如10mg/ml-30mg/ml。

34、所述方法中，当所述药物为液体制剂时，所述物质z的质量浓度可为10-60mg/ml，例如10mg/ml-30mg/ml。

35、所述方法中，所述药物还包括药学上可接受的载体。所述方法中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规的载体，例如cmc-na(羧甲基纤维素钠)。

36、所述方法中，所述物质z的单位剂量可为1-2000mg，例如5mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg。

37、所述方法中，当所述的药物的剂型为液体时，所述cmc-na与所述液体的质量百分比可为0.01-99.99％，较佳地为0.1-2％，例如0.5％。

38、所述方法中，所述药物通过常规方式施用，例如口服施用。

39、所述方法中，所述治疗有效量为所述物质z以每天1mg/kg-400mg/kg的总剂量施用，优选4.2mg/kg-300mg/kg，例如300mg/kg或100mg/kg(其中用量按照施用对象的体重计算)。

40、所述方法中，当患者为人时，所述治疗有效量优选为所述物质z以每天1mg/kg-50mg/kg的总剂量施用，例如4.2mg/kg-33.3mg/kg(其中用量按照施用对象的体重计算)。

41、所述方法中，向受试者施药频次可根据受试者的患病情况调整，例如每天一次、两次、三次或四次。

42、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

43、本发明所用试剂和原料均市售可得。

44、本发明的积极进步效果在于：

45、高香草酸对慢性应激小鼠有明显的正向干预效果。高香草酸干预消除了正常小鼠和慢性应激抑郁小鼠的菌群在不同物种水平上(例如α-多样性)的显著差异。此外，高香草酸对缺糖损伤的细胞表现出很好的保护效果。

46、综上，高香草酸及其类似物可有效的治疗抑郁症。