一种递送效率高的布地奈德沙丁胺醇复方雾化吸入混悬液及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种递送效率高的布地奈德沙丁胺醇复方雾化吸入混悬液及其制备方法。


背景技术：

2.支气管哮喘，是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化。哮喘可在任何年龄发病，大多始发于4～5岁以前。哮喘中绝大多数是由于呼吸道感染所致，症状表现为咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕/打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰、鼻翼扇动、口唇、指甲发绀，甚至冷汗淋漓，面容惊恐不安，往往显示危重状态。
3.慢性阻塞性肺病(copd)是可预防和可治疗的疾病状态，其特征是不完全可逆的气流限制。copd(慢性阻塞性肺病)是用于描述与气流阻塞相关的肺病的术语。气流限制通常是进行性的，并与肺对主要由吸烟引起的有害颗粒或气体的异常炎症响应相关。
4.β2受体激动剂是目前临床应用最广的支气管舒张剂。沙丁胺醇(salbutamol)，是一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放、防止支气管痉挛。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，药效是右旋沙丁胺醇的80倍，副作用减少，疗效也有进一步提高，左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在copd中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。
5.布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而促使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻支气管平滑肌的收缩反应。临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者，以及copd的治疗。
6.临床上将布地奈德与沙丁胺醇联合用于支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎治疗(冯碧琳,童林荣,蔡坤松,许雅红.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作患者临床效果.中外医学研究,2020,18(02):149-151.)；两个单方混合后，除了分散性和化学稳定性外，药液总量增加，雾化时间长、病人的顺应性较差；分开雾化，雾化时间也较长。
7.同时，本发明的发明人发现沙丁胺醇的单方雾化吸入剂存在雾化杯残留量大，递送效率低，化学稳定性不好的问题(沙丁胺醇杂质d易产生)。
8.中国专利201210346685.6，公开了一种含有沙丁胺醇的吸入式复方气雾剂，该方案通过超临界流体结晶技术得到被一种或多种药物颗粒的非活性组分(即附加剂)包裹的沙丁胺醇盐类等组合物颗粒，在所述的气雾剂的混悬溶液中具有良好的分散性能和稳定
性，药物的传递效率得到有效提高。
9.然而需要注意的是，该方案制备的是气雾剂，而非雾化剂，由于气雾剂对包装耐压性的要求，其本身就不存在雾化杯残留的问题。另外，该气雾剂还存在顺应性差的特点，且需要患者的协同性好，对小儿患者的用药依从性有较高要求。同时，该气雾剂还使用了超临界流体结晶技术，其成本极高，增加患者医用负担，且该方法操作复杂，不利于产业化。


技术实现要素：

10.发明人意外的发现，将布地奈德与沙丁胺醇制成雾化吸入混悬液后，相比于沙丁胺醇的单方，相同实验条件下，制成复方后的沙丁胺醇递送效率显著提升，雾化杯残留量明显减少，其化学稳定性也有所增加，同时还保证了布地奈德递送效率，减少了雾化时间。
11.因此，本发明的目的在于提供一种递送效率高的布地奈德沙丁胺醇复方雾化吸入混悬液。
12.本发明的技术方案为：
13.将沙丁胺醇与布地奈德混合，包括如下浓度的原辅料：布地奈德0.1～0.6mg/ml，沙丁胺醇0.08～3.0mg/ml，金属离子络合剂0.01～0.2mg/ml，润湿剂0.01～0.3mg/ml；用渗透压调节剂调节渗透压范围在250～330mosmol/kg，用ph缓冲剂和/或ph调节剂调节体系ph为3.0～5.0；其余为水。
14.布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而促使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻支气管平滑肌的收缩反应。临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者，以及copd的治疗。
15.沙丁胺醇与糖皮质激素布地奈德，已有大量临床联合用药以治疗支气管炎，支气管哮喘等慢性阻塞性肺病的报道。因此，本发明将沙丁胺醇与糖皮质激素布地奈德混合使用，也具备药物安全性。
16.本发明中，所述沙丁胺醇包括沙丁胺醇、沙丁胺醇药学上可接受的盐或异构体。例如，包括但不限于沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、盐酸左沙丁胺醇、沙丁胺醇富马酸盐、沙丁胺醇酒石酸盐、左旋沙丁胺醇等。
17.本发明中所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钾、乙二胺四乙酸中的一种或几种；
18.本发明中所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、甘油、乳糖中的一种或几种。
19.本发明中，所述润湿剂为脂肪酸山梨坦类和/或聚山梨酯类；所述脂肪酸山梨坦类为失水山梨醇与各种高级脂肪酸反应而成的酯类化合物，包括但不限于司盘20、司盘40、司盘60、司盘80等；所述聚山梨酯类是在司盘类表面活性剂分子结构中的剩余羟基上，结合聚氧乙烯基而制得的醚类化合物，包括但不限于吐温20、吐温40、吐温60、吐温80等。
20.进一步地，所述润湿剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20司盘40、司盘60或司盘80中的一种或几种。
21.进一步地，所述润湿剂选自吐温80。
22.本发明中，所述ph缓冲剂包括但不限于枸橼酸与枸橼酸钠体系、乙酸-乙酸钠体系、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠体系等。
23.本发明中，所述ph调剂为无机酸、有机酸或无机碱中的一种或几种；
24.进一步地，所述ph调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢溴酸、硝酸、抗坏血酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、甲酸、丙酸、盐酸、乙酸、硫酸中的一种或多种；
25.进一步地，所述ph调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸、硫酸中的一种或多种。
26.本发明中所述水为注射用水。
27.发明人意外地发现，将盐酸左沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇与布地奈德联用，与盐酸左沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇的单方相比，本发明所用的复方雾化吸入混悬液能够有效提高沙丁胺醇的递送效率。
28.本发明中，所述雾化吸入混悬液，包括如下浓度的原辅料：
29.布地奈德：0.1～0.6mg/ml，盐酸左沙丁胺醇：0.08～0.75mg/ml，金属离子络合剂：0.01～0.2mg/ml，润湿剂：0.01～0.3mg/ml；用渗透压调节剂调节渗透压范围在：250～330mosmol/kg；用ph调节剂调节体系ph为3.0～5.0；其余为水；进一步地，所述ph调节剂为硫酸、盐酸中的一种。
30.本发明的一些实施方案中，所述雾化吸入混悬液，包括如下浓度的原辅料：布地奈德：0.1～0.6mg/ml，盐酸左沙丁胺醇：0.08～0.75mg/ml，依地酸二钠：0.01～0.2mg/ml，，聚山梨酯80：0.01～0.3mg/ml；用氯化钠调节渗透压范围在：250～330mosmol/kg；用ph调节剂调节体系ph为3.0～5.0；其余为水；进一步地，所述ph调节剂为硫酸、盐酸中的一种。
31.具体地，包括如下浓度的原辅料：布地奈德：0.5mg/ml，盐酸左沙丁胺醇：0.42mg/ml，依地酸二钠：0.1mg/ml，聚山梨酯80：0.1mg/ml；氯化钠：8.5mg/ml，用硫酸或盐酸调节体系ph为3.0～5.0；其余为水。
32.本发明的一些实施方案中，所述雾化吸入混悬液，包括如下浓度的原辅料：
33.布地奈德0.1～0.6mg/ml，硫酸沙丁胺醇0.8～3.0mg/ml，金属离子络合剂0.01～0.2mg/ml，润湿剂0.01～0.3mg/ml；用渗透压调节剂调节渗透压范围在250～330mosmol/kg，用ph缓冲剂和/或ph调节剂调节体系ph为3.0～5.0；其余为水。
34.在本发明的一些具体实施方案中，所述雾化吸入混悬液，包括如下浓度的原辅料：
35.布地奈德0.1～0.6mg/ml，硫酸沙丁胺醇0.8～3.0mg/ml，依地酸二钠：0.01～0.2mg/ml，聚山梨酯80：0.01～0.3mg/ml；用氯化钠调节渗透压范围在250～330mosmol/kg，用ph缓冲剂和/或ph调节剂调节体系ph为3.0～4.0；其余为水。
36.进一步地，所述ph调节剂为硫酸、盐酸中的一种。
37.另外，在本发明中，发明人还意外的发现，复方雾化吸入混悬液中硫酸沙丁胺醇在安瓿瓶包装条件下放置，其杂质含量会显著提升。经过对原辅料种类、用量、工艺条件等的筛查，最终发现，在本发明原辅料配伍条件下，当ph至3.0～4.0时，复方(布地奈德+硫酸沙丁胺醇)的杂质d和最大未知单杂均能明显降低，其杂质含量显著低于硫酸沙丁胺醇单方雾化吸入混悬液，有效提升了硫酸沙丁胺醇的稳定性。
38.作为优选方案，所述雾化吸入混悬液，包括如下浓度的原辅料：布地奈德：0.5mg/ml，硫酸沙丁胺醇：2.4mg/ml，依地酸二钠：0.1mg/ml，聚山梨酯80：0.1mg/ml，氯化钠：
8.5mg/ml，用枸橼酸与枸橼酸钠调整ph至3.0～4.0；其余为水。
39.将本发明的混悬液商品化时，将原辅料按照上述浓度配比配制成雾化吸入混悬液，其混悬液的体积可以是2.0ml，2.1ml......，2.5ml......，3ml......，4ml......，5ml......，等等。
40.本发明还提供一种上述雾化吸入混悬液的制备方法，包括以下步骤：
41.步骤a：将渗透压调节剂、金属离子络合剂、部分润湿剂、β2受体激动剂溶解于水中，除菌过滤，形成溶液b；
42.步骤b：将部分润湿剂溶解于水中，形成溶液c，在溶液c中加入微粉化的布地奈德，进行超声分散或高速剪切机进行剪切后形成悬浮液d，对悬浮液d进行高压蒸汽灭菌，灭菌完毕对其进行高压均质化处理，得到悬浮液e；
43.步骤c：将溶液b与悬浮液e在无菌条件下混合均匀，加水，用ph缓冲剂和/或ph调节剂调节ph至规定范围。
44.本发明步骤a中，可先将渗透压调节剂、金属离子络合剂、部分润湿剂溶于水，形成溶液a，再加入β2受体激动剂。
45.本发明中所述除菌过滤是用物理阻留的方法将液体或空气的细菌除去，以达到无菌目的。所用的器具是含有微小孔径的滤菌器。高压蒸汽灭菌，用高温加高压灭菌，不仅可杀死一般的细菌、真菌等微生物，对芽胞、孢子也有杀灭效果，是最可靠、应用最普遍的物理灭菌法。高压均质可以使悬浊液状态的物料在超高压作用下，高速流过具有特殊内部结构的容腔，使物料发生物理、化学、结构性质等一系列变化，最终达到均质的效果。超声分散或高速剪切机进行剪切均是对溶液中的布地奈德进行分散。
46.本发明的一些具体实施方式中，除菌过滤时，所用过滤器规格为0.22μm。
47.本发明的一些具体实施方式中，高压蒸汽灭菌采用115℃或121℃，灭菌12～30min。
48.本发明的一些具体实施方式中，本发明中高压均质压力为300～1500bar，循环3～8次。
49.本发明的一些具体实施方式中，高速剪切机进行剪切分散时，剪切速度为10000～30000rpm，剪切5～15min。
50.本发明的一些具体实施方式中，雾化剂的制备还包括无菌灌装处理步骤。
51.本发明的有益效果在于：
52.1、将布地奈德与盐酸左旋沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇联用，与盐酸左旋沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇的单方相比，所用的复方雾化吸入混悬液能够有效提高沙丁胺醇的递送效率，从而可降低给药剂量，减少不良反应的发生概率，还可在一定程度上降低用药成本，降低患者医疗费用。
53.2、将布地奈德与硫酸沙丁胺醇联用，当调整雾化吸入混悬液的ph至3.0～4.0时，相比于单方(硫酸沙丁胺醇)，复方(布地奈德+硫酸沙丁胺醇)的稳定性更好，说明组合后，提高了沙丁胺醇的稳定性。
54.3、临床上是将沙丁胺醇与布地奈德进行简单联合用药，例如布地奈德的分散性，递送效率和化学稳定性等不明确性；两个单方混合后，除了分散性和化学稳定性外，药液总量增加，雾化时间长、病人的顺应性较差；分开雾化，雾化时间也较长。本发明将布地奈德与
沙丁胺醇制成混悬液，使布地奈德有较好的分散性及物理和化学稳定性；沙丁胺醇的递送效率高、雾化杯残留量少，化学稳定性好；复方雾化时间短，顺应性好。
附图说明
55.图1为布地奈德单方(bd)与复方(bd+as)的apsd图；
56.图2为硫酸沙丁胺醇单方(as)与复方(bd+as)的apsd图；
57.图3为盐酸左沙丁胺醇单方(lh)与复方(bd+lh)的apsd图；
具体实施方式
58.下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
59.实施例1
60.一、处方组成：
[0061][0062]
步骤a：将氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入硫酸沙丁胺醇溶解完全后，采用0.22μm pes针头式除菌过滤器进行过滤，形成溶液b；
[0063]
步骤b：将聚山梨酯80溶解于水中，形成5mg/ml的溶液c，按50mg/ml的浓度在溶液c中加入微粉化的布地奈德，进行超声分散后形成悬浮液d，对悬浮液d进行121℃/20min的高压蒸汽灭菌，灭菌完毕按1000bar的压力循环5～6次进行高压均质化处理，得到悬浮液e；
[0064]
步骤c：将溶液b与5.0ml的悬浮液e在无菌条件下混合均匀，加注射用水至500ml，用20mg/ml的枸橼酸或枸橼酸钠溶液分别调节ph至约3.0、4.0和5.0，按2.1ml/支的装量分别灌装至低密度聚乙烯塑料安瓿中，即可。
[0065]
二、稳定性实验
[0066]
将实施例1置于影响因素实验高温60℃条件下考察31天，与as(硫酸沙丁胺醇)的单方进行有关物质对比，结果如下：
[0067]
表1实施例1复方(bd+as)与单方(as)稳定性实验
[0068][0069]
注：硫酸沙丁胺醇单方原辅料组成及含量：硫酸沙丁胺醇：6.02mg、氯化钠:23.06mg；用0.1mol/l硫酸调节ph至4.0；注射用水加至2.5ml。
[0070]
从数据来看，在ph为3.0-4.0时，复方(bd+as)的杂质d和最大未知单杂均优于硫酸沙丁胺醇(as)，可以说明组合后，提高了沙丁胺醇的稳定性。
[0071]
三、单方及复方空气动力学粒径分布(apsd)
[0072]
对实施例1布地奈德和硫酸沙丁胺醇的apsd进行检测，以及对布地奈德单方和硫酸酸沙丁胺醇单方的apsd进行检测。参照中国药典2020年版四部，照吸入制剂微细粒子空气动力学特征测定法(通则0951)，照装置3(ngi)的方法，配合pari turbo boy压缩机，pari-lc plus雾化器进行测定。考察主要针ngi从第4级至第moc级的药物颗粒含量占总体含量的总和(此区间内的粉末颗粒为可吸入有效颗粒)，其结果见表2、表3。
[0073]
1、布地奈德单方及复方(bd+as)
[0074]
表2布地奈德单方及复方(bd+as)的递送速率和apsd
[0075]
[0076][0077]
布地奈德单方：bd、氯化钠、依地酸二钠、枸橼酸/枸橼酸钠、聚山梨酯80、注射用水；ph为4～5。
[0078]
由图1及表2的实验结果可知，不论是p4-moc(％)值还是送总量百分比，复方(bd+as)和单方(bd)一致，表明向布地奈德中加入硫酸沙丁胺醇后，并不会影响布地奈德的粒径分布以及其递送效率。
[0079]
2、硫酸沙丁胺醇单方及复方
[0080]
硫酸沙丁胺醇单方(2.5ml：5mg)和剂量降低后的复方(2ml：4mg)关于沙丁胺醇递送速率和apsd(ngi)：
[0081]
表3硫酸沙丁胺醇单方及复方(bd+as)的递送速率和apsd
[0082]
[0083][0084]
由图2及表3的实验结果可知，在复方(bd+as)所用硫酸沙丁胺醇剂量低于单方(as)的情况下(复方4mg，单方5mg，投送剂量低了20％的情况下)，复方雾化杯残留量低于单方，故复方递送量高。同时，p4-moc(％)为微细粒子剂量百分比，表示递送至肺部的有效剂量百分比，表1显示，复方(bd+as)的p4-moc(％)值为26.04％，单方(as)的p4-moc(％)值为19.07％，复方的微细粒子剂量百分比高于单方，复方的有效递送量增加，减少药物浪费，同时提高了递送效率。
[0085]
实施例2
[0086]
一.处方组成
[0087]
表4处方组成
[0088]
[0089][0090]
其制备方法同实施例1。
[0091]
二、单方及复方空气动力学粒径分布(apsd)
[0092]
对表4中盐酸左沙丁胺醇单方及复方(bd+lh)的递送速率和apsd进行测试，测试方法同实施例1。
[0093]
表5盐酸左沙丁胺醇单方及复方(bd+lh)的递送速率和apsd
[0094]
[0095][0096]
结合表5和图3结果显示：复方(bd+lh)的雾化杯残留量少于单方(lh)，说明在同等条件下，复方能雾化出更多的药物，药物浪费少；p4-moc(％)值复方(bd+hl)高于单方(lh)，说明复方有效递送到肺部的药物含量高于单方，复方的递送效率高。
[0097]
对本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所公开的发明进行各种替代和修改，而不背离本发明的主旨。因此，应理解的是，尽管已用优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采取本文所公开的概念的修改和变化，并且此类修改和变化被认为落入本发明的范围内。