瑞格列奈包覆物、瑞格列奈片及其制备方法与流程

本发明涉及制剂，特别是涉及一种瑞格列奈包覆物、瑞格列奈片及其制备方法。

背景技术：

1、瑞格列奈的化学名为s(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸，为白色或类白色结晶性粉末；熔点约为129℃；在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶；在0.1mol/l盐酸溶液中微溶。瑞格列奈在高温、高湿和光照条件下都比较稳定，但瑞格列奈片在潮湿环境中容易吸潮，在大生产整个压片过程中硬度有降低的现象，整个压片过程中随着压片时间的延长而硬度明显降低。

2、瑞格列奈为短效胰岛素促泌剂。瑞格列奈通过促进胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。此作用依赖于胰岛中功能性的β细胞。瑞格列奈通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜中atp－依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。瑞格列奈通过胃肠道快速吸收，血浆药物浓度迅速升高。2型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐后30分钟内出现促胰岛素分泌反应，这会引起进餐过程中血糖的降低。服药后1小时内血浆药物浓度达到峰值，随后血浆药物浓度迅速下降，服药后4小时，2型糖尿病患者血浆中药物浓度很低。瑞格列奈分别在餐前0，15，30分钟和空腹时给药后，其药代动力学均未发现临床相关的差异。

3、瑞格列奈自上市以来，得到了广泛的应用，是临床常见的第一个餐时调节体内血糖的新药。由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，至今仍是国内外治疗糖尿病的首选药物之一。瑞格列奈片原研于1997年2月获得fda批准。于1998年在美国上市，商品名为novonorm，持证商是诺和诺德公司，该剂型在美国上市的规格有0.5mg、1.0mg和2.0mg三个规格。其中0.5mg规格片剂在处方中含量最低(仅为0.4％)，多年上市销售过程中经常存在含量均匀度超标和溶出度偏低的问题。

4、为了提高瑞格列奈片的含量均匀度和溶出度，现有技术一般从三个方面入手：一是原料药的微粉化，但此法容易导致原料药损失过多而出现含量偏低问题；二是从处方入手：在处方中加入增溶剂；三是从工艺入手：采用等量递加混合法。但由于0.5mg规格在处方中所占比例极低，采取等量递加混合法，在实验室中勉强能够适用，但在大生产工艺转换过程中，由于等量递加的预混物的重量过低，生产车间没有合适的混合锅进行混合，导致很难进行大生产工业化工艺转换。因此，急需开发新的方法以解决瑞格列奈片的含量均匀度差和溶出度低的难题。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的在于提供一种含量均匀度好和溶出度高的瑞格列奈片。

2、为达到上述目的，本发明包括如下技术方案。

3、一种瑞格列奈包覆物，由瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇制备得到，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：2.5～5.5。

4、在其中一些实施例中，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：3～5。

5、在其中一些实施例中，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：3.5～4.5。

6、一种上述的瑞格列奈包覆物的制备方法，包括如下步骤：将所述十六烷醇加热熔化，再将所述瑞格列奈和葡甲胺加入熔化后的十六烷醇中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述瑞格列奈包覆物。

7、在其中一些实施例中，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为45℃-50℃，冷却温度为18℃-30℃，螺杆转速为350rpm-550rpm；和/或，所述整粒的筛网孔径为1.0mm-1.4mm。

8、一种瑞格列奈片，由包括瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的原料制备而成；所述瑞格列奈包覆物为上述的瑞格列奈包覆物。

9、在其中一些实施例中，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

10、

11、在其中一些实施例中，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

12、

13、在其中一些实施例中，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

14、

15、

16、在其中一些实施例中，所述填充剂选自喷雾乳糖、预胶化淀粉、球形甘露醇和山梨醇中的一种或多种。

17、在其中一些实施例中，所述崩解剂选自波拉克林钾、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

18、在其中一些实施例中，所述粘合剂为聚维酮和/或共聚维酮。

19、在其中一些实施例中，所述粘合剂为聚维酮k30和/或聚维酮k15。

20、在其中一些实施例中，所述增溶剂为泊洛沙姆。

21、在其中一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、柠檬酸钙、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和硬脂富马酸钠中的一种或多种。

22、一种上述的瑞格列奈片的制备方法，包括如下步骤：

23、将所述填充剂、崩解剂、增溶剂与瑞格列奈包覆物投入三维混合机内，混合，再加入所述粘合剂和润滑剂，混合，得总混颗粒；

24、将所述总混颗粒压片，即得所述瑞格列奈片。

25、在其中一些实施例中，所述压片步骤中调节片重为120±0.5mg，片厚控制为2.45±0.05mm，硬度控制为35n-75n。

26、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

27、本发明选择十六醇为分散剂和稳定剂，采用固体分散体技术，制得瑞格列奈固体分散体包覆物；再将该固体分散体整粒后与填充剂、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂等辅料制备成瑞格列奈片。此法不仅能够大大提高瑞格列奈的溶出度，使所得瑞格列奈片的溶出度大幅度提升，还能改善其含量均匀度，解决了瑞格列奈片长期存在的含量均匀度差的难题，并且其各方面性质均符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其性状、含量、含量均匀度和溶出度均符合标准，并且其含量均匀度和溶出度明显优于原研制剂。

28、本发明提供的瑞格列奈固体分散体包覆物以及瑞格列奈片的制备方法，工艺简单，易于控制，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种瑞格列奈包覆物，其特征在于，由瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇制备得到，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：2.5～5.5。

2.根据权利要求1所述的瑞格列奈包覆物，其特征在于，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：3～5。

3.一种权利要求1或2所述的瑞格列奈包覆物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述十六烷醇加热熔化，再将所述瑞格列奈和葡甲胺加入熔化后的十六烷醇中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述瑞格列奈包覆物。

4.根据权利要求3所述的瑞格列奈包覆物的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为45℃-50℃，冷却温度为18℃-30℃，螺杆转速为350rpm-550rpm；和/或，所述整粒的筛网孔径为1.0mm-1.4mm。

5.一种瑞格列奈片，其特征在于，由包括瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的原料制备而成；所述瑞格列奈包覆物为权利要求1-2任一项所述的瑞格列奈包覆物。

6.根据权利要求5所述的瑞格列奈片，其特征在于，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

7.根据权利要求6所述的瑞格列奈片，其特征在于，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

8.根据权利要求7所述的瑞格列奈片，其特征在于，所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的重量份配比如下：

9.根据权利要求5-8任一项所述的瑞格列奈片，其特征在于，所述填充剂选自喷雾乳糖、预胶化淀粉、球形甘露醇和山梨醇中的一种或多种；和/或，

10.一种权利要求5-9任一项所述的瑞格列奈片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明涉及一种瑞格列奈包覆物、瑞格列奈片及其制备方法。所述瑞格列奈包覆物由瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇制备得到，所述瑞格列奈、葡甲胺和十六烷醇的质量比为1：1：2.5～5.5。所述瑞格列奈片由包括所述瑞格列奈包覆物、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂的原料制备而成。本发明的瑞格列奈片不仅使产品溶出度大幅提升，而且解决了瑞格列奈片含量均匀度差的难题，并且其各方面性质符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其性状、含量、含量均匀度和溶出度均符合要求。

技术研发人员：王超志,彭作鹏,许日龙,陈航平,赵志明,李峰,王亚龙,罗杨柱
受保护的技术使用者：广州新济药业科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19