蛋白质三维结构建模方法及装置、电子设备和存储介质与流程

1.本公开涉及建模技术领域，尤其涉及一种蛋白质三维结构建模方法及装置、电子设备和存储介质。


背景技术：

2.冷冻电子显微镜技术(cryo-em)经历了长期的技术积淀和发展。近几年来，直接电子探测器硬件方面经过多次技术升级后，能够高速地采集到高量子检出效率(detective quantum efficiency,dqe)的电镜照片，再加上电镜数据处理软件算法、功能、计算速度等方面接连取得的突破性进展，使得利用冷冻电镜单颗粒三维重构技术对蛋白进行三维重构的方法突破了以往分辨率的限制。
3.冷冻电子显微镜技术的分辨率革命极大地提高了其在蛋白质三维结构解析的分辨率，使得电镜解析的结构已经达到了近原子分辨率的水平。冷冻电镜结构解析的最终目标是为了获得蛋白质分子的三维模型，然而，从cryo-em的密度图构建原子模型是一个耗时耗力的过程，这导致emdb数据库(electron microscopy data bank”，意思是“电子显微镜数据库”)中释放的将近一半的密度图没有搭建的原子模型。虽然已经有许多方法借助深度学习技术实现了中低分辨率电镜密度图的自动化结构建模。
4.然而，目前，相关技术从冷冻电镜密度图进行蛋白质原子模的搭建存在不精确、建模效果差的问题。


技术实现要素：

5.根据本公开的一方面，提供了一种蛋白质三维结构建模方法，所述方法包括：
6.针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；
7.获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；
8.利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构。
9.在一种可能的实施方式中，利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，包括：
10.将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构；或
11.根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及所述第二复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构。
12.在一种可能的实施方式中，所述根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结
构，包括：
13.确定至少一个第一复合体结构组，其中，所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构均包括至少一个相同的氨基酸序列；
14.将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个第二复合体结构；或
15.将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个中间复合体结构，并依次对各个中间复合体结构中具有相同氨基酸序列的中间复合体结构进行叠加，直到所有的中间复合体结构合并为所述第二复合体结构、或、所述第二复合体结构及不包括相同氨基酸序列的至少一个冗余复合体结构。
16.在一种可能的实施方式中，所述根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，包括：
17.确定第一基准复合体结构，其中，所述第一基准复合体结构为所述多个第一复合体结构中包括的目标氨基酸序列数目最多的第一复合体结构；
18.确定多个第二基准复合体结构，其中，各个第二基准复合体结构均包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列、且包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列；
19.依次将各个第二基准复合体结构与所述第一基准复合体结构的目标氨基酸序列叠加，得到所述第二复合体结构。
20.在一种可能的实施方式中，所述获取各个目标氨基酸序列的三维结构，包括：
21.在第二蛋白质数据库中搜索与所述目标氨基酸序列相似度达到第二预设相似度的同源氨基酸序列，并在所述第二蛋白质数据库中获取该同源氨基酸序列的三维结构作为所述目标氨基酸序列的三维结构；或
22.在所述第二蛋白质数据库中不存在所述同源氨基酸序列的情况下，将所述目标氨基酸序列输入到训练好的蛋白质结构预测模型，获取所述目标氨基酸序列的三维结构。
23.在一种可能的实施方式中，所述第二预设相似度高于所述第一预设相似度。
24.在一种可能的实施方式中，所述第二预设相似度为100％，所述第一预设相似度为50％。
25.在一种可能的实施方式中，所述第一蛋白质数据库为蛋白质结构数据库即pdb数据库，所述第二蛋白质数据库为pdb数据库或alphafold数据库。
26.根据本公开的一方面，提供了一种蛋白质三维结构建模装置，所述装置包括：
27.第一获取模块，用于针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；
28.叠加模块，用于获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；
29.建模模块，用于利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构。
30.根据本公开的一方面，提供了一种电子设备，包括：处理器；用于存储处理器可执行指令的存储器；其中，所述处理器被配置为调用所述存储器存储的指令，以执行上述方法。
31.根据本公开的一方面，提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令被处理器执行时实现上述方法。
32.本公开实施例的各个方面，针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，本公开根据可获得的蛋白质链的氨基酸序列之间的互作关系，构建多个序列之间的复合结构模板进行蛋白质三维结构的建模，可以增加蛋白质模型的准确性，提高了建模效果。
33.应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，而非限制本公开。根据下面参考附图对示例性实施例的详细说明，本公开的其它特征及方面将变得清楚。
附图说明
34.此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，这些附图示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于说明本公开的技术方案。
35.图1示出了根据本公开一实施例的蛋白质三维结构建模方法的流程图。
36.图2示出了本公开实施例搜索蛋白质链信息的示意图。
37.图3示出了蛋白质6re0中的31条序列在pdb数据库中查询同源序列的结果示意图。
38.图4示出了根据本公开一实施例的蛋白质三维结构建模方法的流程图。
39.图5示出了在atp合成酶(emd-4837)上通过单链模板建模和通过本公开实施例的复合体模板建模的效果示意图。
40.图6示出了根据本公开实施例的蛋白质三维结构建模装置的框图。
41.图7示出了根据本公开一实施例的一种电子设备的框图。
42.图8示出了根据本公开一实施例的一种电子设备的框图。
具体实施方式
43.以下将参考附图详细说明本公开的各种示例性实施例、特征和方面。附图中相同的附图标记表示功能相同或相似的元件。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。
44.在本公开的描述中，需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本公开和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本公开的限
制。
45.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本公开的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
46.在本公开中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本公开中的具体含义。
47.在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
48.本文中术语“和/或”，仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b这三种情况。另外，本文中术语“至少一种”表示多种中的任意一种或多种中的至少两种的任意组合，例如，包括a、b、c中的至少一种，可以表示包括从a、b和c构成的集合中选择的任意一个或多个元素。
49.另外，为了更好地说明本公开，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本公开同样可以实施。在一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、元件和电路未作详细描述，以便于凸显本公开的主旨。
50.相关技术从冷冻电镜密度图进行蛋白质原子模的搭建主要分为两类方法，一种是mainmast、pathwalking、deeptracer之类的从高分辨率电镜密度图识别ca原子的坐标，并通过tsp算法把识别到的原子串接成不连续的蛋白质链，然而，它们存在一些严重的问题，首先是它们对密度图的分辨率非常敏感，当分辨率大于时，效果会急剧下降；其次，即使对于一个整体分辨率非常高的密度图，当局部分辨率较低时，这类方法也不能很好地建模；而且，它们识别到的氨基酸类型也可能是不准确的，所以还需要与用户提供的序列进行序列比对。另一种是demo-em、embuild之类的对中低分辨率的电镜密度图建模的方法，基本思想是首先构建每一条链的结构模板，然后依次把每一个模板对接到密度图中，从而实现密度图整体的建模，当密度图中存在大量的蛋白质链时，这类方法很容易把一种链的模板对应到另外一种链的位置上，从而导致效果的下降。
51.本公开提出了蛋白质三维结构建模方法，针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，本公开根据可获得的蛋白质链的氨基酸序列之间的互作关系，构建多个序列之间的复合结构模板进行蛋白质三维结构的建模，可以增加蛋白质模型的准确性，提高了建模效果。
52.图1示出了根据本公开一实施例的蛋白质三维结构建模方法的流程图。
53.所述方法的执行主体可以是装置。例如，所述方法可以由终端设备或服务器或其它处理设备执行。其中，终端设备可以是用户设备(user equipment，ue)、移动设备、用户终端、终端、手持设备、计算设备或者车载设备等，示例性的，一些终端的举例为：手机(mobile phone)、平板电脑、笔记本电脑、掌上电脑、移动互联网设备(mobile internetdevice，mid)、可穿戴设备，虚拟现实(virtual reality，vr)设备、增强现实(augmentedreality，ar)设备、工业控制(industrial control)中的无线终端、无人驾驶(selfdriving)中的无线终端、远程手术(remote medical surgery)中的无线终端、智能电网(smart grid)中的无线终端、运输安全(transportation safety)中的无线终端、智慧城市(smart city)中的无线终端、智慧家庭(smart home)中的无线终端、车联网中的无线终端等。例如，服务器可以是本地服务器，也可以是云服务器。
54.在一些可能的实现方式中，所述方法可以通过处理组件调用存储器中存储的计算机可读指令的方式来实现。在一个示例中，处理组件包括但不限于单独的处理器，或者分立元器件，或者处理器与分立元器件的组合。所述处理器可以包括电子设备中具有执行指令功能的控制器，所述处理器可以按任何适当的方式实现，例如，被一个或多个应用专用集成电路(asic)、数字信号处理器(dsp)、数字信号处理设备(dspd)、可编程逻辑器件(pld)、现场可编程门阵列(fpga)、控制器、微控制器、微处理器或其他电子元件实现。在所述处理器内部，可以通过逻辑门、开关、专用集成电路(application specific integrated circuit，asic)、可编程逻辑控制器和嵌入微控制器等硬件电路执行所述可执行指令。
55.如图1所示，所述方法包括：
56.步骤s11，针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；
57.步骤s12，获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；
58.步骤s13，利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构。
59.本公开实施例对第一数据库的类型不做限定，本领域技术人员可以根据实际情况及需要选用合适的蛋白质数据库，示例性的，本公开实施例中，第一数据库可以为pdb数据库(protein data bank，蛋白质结构数据库)等。
60.本公开实施例对步骤s11在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息的具体实现方式不做限定，本领域技术人员可以采用相关技术实现，示例性的，可以将目标蛋白质的标识信息(如蛋白质id、蛋白质类型、蛋白质名称等)输入到第一数据库中，得到目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，可以利用各个目标氨基酸序列的标识信息(如序列id、名称等)在第一数据库中搜索相似序列，并通过序列一致性(相似度)对搜索结果进行过滤，仅留下和目标氨基酸序列一致性(相似度)高于第一预设相似度(如50％)的结果作为下游分析的输入。当然，本领域技术人员可以根据实际情况及需要采用合适的搜索算法，如jackhmmer/hhblits等，对此，本公开实施
例不做限定。示例性的，本公开实施例可以利用jackhmmer算法，在第一数据库提供的序列文件(pdb_seqres.txt)中搜索各个目标氨基酸序列的相似序列，其中，pdb_seqres.txt中记录了每一条蛋白质链的id(标识信息，即pdb id)和它的序列信息。这样，每个目标氨基酸序列均可以搜索得到至少一个一致性高于第一预设相似度(如50％)的蛋白质链信息，每一个蛋白质链信息对应一个独特的pdb id及相应的序列信息，也就是一条目标氨基酸序列关联了多个pdb id(即一个pdb id的列表)。
61.请参阅图2，图2示出了本公开实施例搜索蛋白质链信息的示意图。
62.在一个示例中，如图2所示，以目标氨基酸序列(可以简称为序列)1～目标氨基酸序列5为例，可以将每条目标氨基酸序列都到pdb数据库中搜索其对应的相似序列，并整理对应的蛋白质链信息列表(pdb id列表)，如图2所示，结果可以以矩阵、列表的形式展示，从图2可以看出序列1-5是否存在于pdb 1-6中，其中，浅色表示存在，深色表示不存在，例如，序列2、序列4均存在与pdb1中，相应的，序列1、序列3、序列5不存在于pdb1中；序列1、序列3均存在于pdb2中，相应的，序列2、序列4、序列5不存在于pdb2中。
63.请参阅图3，图3示出了蛋白质6re0中的31条序列在pdb数据库中查询同源序列的结果示意图。
64.示例性的，图3中，f0、f1表示atp合成酶的两个主要的亚基，f1是亲水的亚基，负责水解atp；f0是疏水的。
65.图3中左图的每一列表示6re0中的一条序列，每一行表示一个pdb id，浅色表示存在，深色表示不存在。图3中右图的上下部分分别比较了6re0和6f36(f0亚基)、6re0和6q45(f1亚基)的三维结构信息。图3中右图的上半部分虚线框表示f0亚基的三维空间结构，它是由12条序列相同的链组成的柱状结构；图3中右图的下半部分虚线框表示f1亚基的三维空间结构，它由6条序列互不相同的链组成。来自6f36和6q45的复合体结构信息可以帮助6re0的f0、f1亚基的结构建模。
66.本公开实施例对步骤s12获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构的具体实现方式不做限定，本领域技术人员可以采用相关技术实现。
67.请参阅图4，图4示出了根据本公开一实施例的蛋白质三维结构建模方法的流程图。
68.在一种可能的实施方式中，如图4所示，步骤s12获取各个目标氨基酸序列的三维结构，可以包括：
69.步骤s121，在第二蛋白质数据库中搜索与所述目标氨基酸序列相似度达到第二预设相似度的同源氨基酸序列，并在所述第二蛋白质数据库中获取该同源氨基酸序列的三维结构作为所述目标氨基酸序列的三维结构；或
70.步骤s122，在所述第二蛋白质数据库中不存在所述同源氨基酸序列的情况下，将所述目标氨基酸序列输入到训练好的蛋白质结构预测模型，获取所述目标氨基酸序列的三维结构。
71.通过以上方法，本公开实施例可以在第二蛋白质数据库中搜索与所述目标氨基酸序列相似度达到第二预设相似度的同源氨基酸序列，并在所述第二蛋白质数据库中获取该同源氨基酸序列的三维结构作为所述目标氨基酸序列的三维结构；或在所述第二蛋白质数
据库中不存在所述同源氨基酸序列的情况下，将所述目标氨基酸序列输入到训练好的蛋白质结构预测模型，获取所述目标氨基酸序列的三维结构，从而快速、高效地得到各个目标氨基酸序列的三维结构。
72.示例性的，所述第二预设相似度高于所述第一预设相似度，优选的，所述第二预设相似度为100％。
73.示例性的，所述第二蛋白质数据库可以为pdb数据库或alphafold数据库等，例如，以pdb1对应的序列2/序列4为例，首先对两条序列在第二蛋白质数据库(本地数据库，如pdb数据库)中搜索与所述目标氨基酸序列相似度达到第二预设相似度的同源氨基酸序列(如第二预设相似度达到100％，即完全匹配)，当搜索到对应的同源序列时，就从pdb数据库中获取对应的三维结构，如果在第二数据库中没有搜索到，则使用在另一个第二蛋白质数据库(云端数据库，如alphafold数据库、uniprot等)继续搜索，若在所述第二蛋白质数据库中不存在所述同源氨基酸序列的情况下，将所述目标氨基酸序列输入到训练好的蛋白质结构预测模型(如alphafold2或者其他模型)，获取所述目标氨基酸序列的三维结构。在得到目标氨基酸序列的三维结构的情况下，如得到了序列2、序列4的三维结构，可以把两者的三维结构叠加(对应英文为superimpose，也可以翻译为重叠、比对等)到pdb1对应的位置上，从而获得了序列1/序列4的对应的第一复合体结构。重复以上过程，即可得到多个第一复合体结构。
74.示例性的，叠加可以是把搜索到目标氨基酸序列的三维结构(逐链地)叠加到相应的蛋白质链的相似氨基酸序列上。比如一个复合体由a/b两条链(序列)组成，使用两条链在pdb数据库中搜索到另外一个复合体a’/b’的三维结构，且a和a’、b和b’的相似性都大于50％，接下来，可以从数据库获得或使用alphafold2(一种蛋白质结构的预测模型)分别预测a和b的三维结构，然后把a和a’重叠起来，b和b’重叠起来，这样就获得了a/b复合体的三维结构(第一复合体结构)。本公开实施例对叠加的具体实现方式不做限定，示例性的可以通过biopython程序包中的svdsuperimposer实现(基于奇异值分解)。
75.进一步地，本公开实施例还可将模型预测获得的目标氨基酸序列的三维结构加入本地数据库中，当然，也可上传至云端数据库中。本公开对此不做限制。
76.示例性的，如图2所示，通过叠加操作后，pdb1的信息可以把序列2/4组装起来，pdb2可以把序列1/3组装起来，pdb3可以把4/5组装起来，pdb4可以把序列1/5组装起来，pdb6可以把序列1/2/3组装起来，得到了多个第一复合体结构。
77.在一种可能的实施方式中，如图4所示，步骤s13利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，可以包括：
78.步骤s131，将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构；或
79.步骤s132，根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及所述第二复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构。
80.本公开实施例可以将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构，从而在提升蛋白质建模准确
性的同时，也提升处理的速度，另一方面也可以根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及所述第二复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构，通过得到第二复合体结构实现大复合物的建模，进一步提升建模的准确性。
81.当然，本公开实施例对根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构的具体实现方式不做限定，本领域技术人员可以根据实际情况及需要实现，下面进行示例性介绍。
82.在一种可能的实施方式中，如图4所示，步骤s132根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，可以包括：
83.步骤s1321，确定至少一个第一复合体结构组，其中，所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构均包括至少一个相同的氨基酸序列；
84.步骤s1322，将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个第二复合体结构；或
85.步骤s1323，将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个中间复合体结构，并依次对各个中间复合体结构中具有相同氨基酸序列的中间复合体结构进行叠加，直到所有的中间复合体结构合并为所述第二复合体结构、或、所述第二复合体结构及不包括相同氨基酸序列的至少一个冗余复合体结构。
86.本公开实施例通过确定至少一个第一复合体结构组，将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个第二复合体结构，以降低处理难度，快速得到第二复合体结构，也可以将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个中间复合体结构，并依次对各个中间复合体结构中具有相同氨基酸序列的中间复合体结构进行叠加，直到所有的中间复合体结构合并为所述第二复合体结构、或、所述第二复合体结构及不包括相同氨基酸序列的至少一个冗余复合体结构，通过多次叠加，得到包括目标哦氨基酸序列最多的第二复合体结构，可以进一步提升建模的准确性。
87.示例性的，如图2所示，可以将pdb1、pdb6划分为一个第一复合体结构组(包括共同的序列2)，并按照序列2的三维结构的空间位置进行叠加，使得pdb1、pdb6的序列2的三维结构重叠，得到pdb1、pdb6对应的第二复合体结构；示例性的，将pdb3、pdb1划分为一个第一复合体结构组(包括共同的序列4)，并按照序列4的三维结构的空间位置进行叠加，使得pdb1、pdb3的序列4的三维结构重叠，得到pdb1、pdb3对应的第二复合体结构。
88.示例性的，如图2所示，可以将pdb1、pdb6划分为一个第一复合体结构组(包括共同的序列2)，并按照序列2的三维结构的空间位置进行叠加，使得pdb1、pdb6的序列2的三维结构重叠，得到pdb1、pdb6对应的中间复合体结构(包括序列1～序列4)；示例性的，将pdb3、pdb1划分为一个第一复合体结构组(包括共同的序列4)，并按照序列4的三维结构的空间位置进行叠加，使得pdb1、pdb3的序列4的三维结构重叠，得到pdb1、pdb3对应的中间复合体结构(包括序列2、4、5)，进一步的，可以将前述的两个复合体结构的相同序列的三维结构叠加，得到第二复合体结构(包括序列1～序列5)，当然，以上仅是举例，在实际操作中，组合的方式可以是多样的，示例性的，如图2所示，结合pdb1、pdb6可以把序列1/2/3/4组装起来，因为pdb1和pdb6都包含了序列2，因此只要把序列2重叠在一起，就可以对剩余的链(序列)进
行建模。同理，结合pdb4、pdb6可以把序列1/2/3/5组装起来。因此，只要结合pdb1、pdb4、pdb6，就相当于把序列1-5的复合体模型搭建出来了。
89.在一种可能的实施方式中，步骤s132根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，可以包括：
90.步骤s135，确定第一基准复合体结构，其中，所述第一基准复合体结构为所述多个第一复合体结构中包括的目标氨基酸序列数目最多的第一复合体结构；
91.步骤s136，确定多个第二基准复合体结构，其中，各个第二基准复合体结构均包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列、且包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列；
92.步骤s137，依次将各个第二基准复合体结构与所述第一基准复合体结构的目标氨基酸序列叠加，得到所述第二复合体结构。
93.本公开实施例通过确定第一基准复合体结构，其中，所述第一基准复合体结构为所述多个第一复合体结构中包括的目标氨基酸序列数目最多的第一复合体结构；确定多个第二基准复合体结构，其中，各个第二基准复合体结构均包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列、且包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列；依次将各个第二基准复合体结构与所述第一基准复合体结构的目标氨基酸序列叠加，得到所述第二复合体结构，通过这样的方式，可以去除冗余的复合体结构，减少叠加次数，减少运算量。
94.示例性的，如图2所示，pdb6包括3个序列(序列1-3)，数目最多，因此可以将pdb6确定为第一基准复合体结构，其次，确定第二基准复合体结构，需要满足两个条件，条件1：各个第二基准复合体结构均包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列，条件2：包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列，示例性的，由于pdb2不包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列，因此不满足条件2；pdb3不包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列，因此不满足调减1，pdb5不满足条件1，因此去除pdb2、pdb3、pdb5，而pdb1、pdb3、pdb4均满足条件1、条件2，因此将pdb1、pdb3、pdb4均作为第二基准复合体结构，当然，为了进一步减少叠加的次数，还可以设置条件3：选择备选的多个第二基准复合体结构中数目最少的第二基准复合体结构，只要使得合并后的第二复合体结构包括所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列即可，示例性的，通过pdb1、pdb3、pdb6或pdb1、pdb4、pdb6均可得到包括序列1-5的第二复合体结构，因此可以任意去除备选的第二基准复合体结构(pdb1、pdb3、pdb4)中的pdb3或pdb4。
95.本公开实施例对获取目标蛋白质的冷冻电子显微镜电子密度图的具体实现方式不做限定，示例性的，可以首先通过电子束对不同姿态的单颗粒冷冻蛋白照射从而产生二维投影图，然后通过进行筛选和聚类得到姿态均一且清晰的二维投影，接着通过傅里叶变换得到三维电子密度图，当然，步骤s13也还可以包括基于三维电子云密度图中构建蛋白质的原子模型的步骤，对此，本公开实施例不做限定。
96.请参阅图5，图5示出了在atp合成酶(emd-4837)上通过单链模板建模和通过本公开实施例的复合体模板建模的效果示意图。
97.如图5可见，本公开实施例的复合体模板建模得到的模型更为精细、准确。
98.可以理解，本公开提及的上述各个方法实施例，在不违背原理逻辑的情况下，均可以彼此相互结合形成结合后的实施例，限于篇幅，本公开不再赘述。本领域技术人员可以理解，在具体实施方式的上述方法中，各步骤的具体执行顺序应当以其功能和可能的内在逻辑确定。
99.请参阅图6，图6示出了根据本公开实施例的蛋白质三维结构建模装置的框图。
100.如图6所示，所述装置包括：
101.第一获取模块10，用于针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；
102.叠加模块20，用于获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；
103.建模模块30，用于利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构。
104.本公开提出了蛋白质三维结构建模装置，针对目标蛋白质的各个目标氨基酸序列，在第一蛋白质数据库中获取氨基酸序列相似度高于第一预设相似度的相似氨基酸序列对应的蛋白质链信息，其中，各个氨基酸序列均对应多个蛋白质链信息，所述蛋白质链信息包括蛋白质链的标识信息及氨基酸序列信息；获取各个目标氨基酸序列的三维结构，将各个目标氨基酸序列的三维结构分别叠加到各个蛋白质链信息中相似氨基酸序列的对应位置，得到多个第一复合体结构；利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，本公开根据可获得的蛋白质链的氨基酸序列之间的互作关系，构建多个序列之间的复合结构模板进行蛋白质三维结构的建模，可以增加蛋白质模型的准确性，提高了建模效果。
105.在一种可能的实施方式中，利用所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构得到所述目标蛋白质的三维结构，包括：
106.将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及至少一个第一复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构；或
107.根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，将所述目标蛋白质对应的冷冻电子显微镜电子密度图及所述第二复合体结构叠加，得到所述目标蛋白质的三维结构。
108.在一种可能的实施方式中，所述根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，包括：
109.确定至少一个第一复合体结构组，其中，所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构均包括至少一个相同的氨基酸序列；
110.将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个第二复合体结构；或
111.将所述第一复合体结构组中的各个第一复合体结构的相同氨基酸序列的三维结构进行叠加，得到至少一个中间复合体结构，并依次对各个中间复合体结构中具有相同氨基酸序列的中间复合体结构进行叠加，直到所有的中间复合体结构合并为所述第二复合体
结构、或、所述第二复合体结构及不包括相同氨基酸序列的至少一个冗余复合体结构。
112.在一种可能的实施方式中，所述根据至少一个第一复合体结构得到第二复合体结构，包括：
113.确定第一基准复合体结构，其中，所述第一基准复合体结构为所述多个第一复合体结构中包括的目标氨基酸序列数目最多的第一复合体结构；
114.确定多个第二基准复合体结构，其中，各个第二基准复合体结构均包括至少一个与所述第一基准复合体结构相同的目标氨基酸序列、且包括至少一个所述第一基准复合体结构不具有的目标氨基酸序列；
115.依次将各个第二基准复合体结构与所述第一基准复合体结构的目标氨基酸序列叠加，得到所述第二复合体结构。
116.在一种可能的实施方式中，所述获取各个目标氨基酸序列的三维结构，包括：
117.在第二蛋白质数据库中搜索与所述目标氨基酸序列相似度达到第二预设相似度的同源氨基酸序列，并在所述第二蛋白质数据库中获取该同源氨基酸序列的三维结构作为所述目标氨基酸序列的三维结构；或
118.在所述第二蛋白质数据库中不存在所述同源氨基酸序列的情况下，将所述目标氨基酸序列输入到训练好的蛋白质结构预测模型，获取所述目标氨基酸序列的三维结构。
119.在一种可能的实施方式中，所述第二预设相似度高于所述第一预设相似度。
120.在一种可能的实施方式中，所述第二预设相似度为100％，所述第一预设相似度为50％。
121.在一种可能的实施方式中，所述第一蛋白质数据库为蛋白质结构数据库即pdb数据库，所述第二蛋白质数据库为pdb数据库或alphafold数据库。
122.在一些实施例中，本公开实施例提供的装置具有的功能或包含的模块可以用于执行上文方法实施例描述的方法，其具体实现可以参照上文方法实施例的描述，为了简洁，这里不再赘述。
123.此外，本公开还提供了与所述方法对应的电子设备、计算机可读存储介质、程序，上述均可用来实现本公开提供的任一种方法，相应技术方案和描述和参见方法部分的相应记载，不再赘述。
124.本公开实施例还提出一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令被处理器执行时实现上述方法。计算机可读存储介质可以是非易失性计算机可读存储介质。
125.本公开实施例还提出一种电子设备，包括：处理器；用于存储处理器可执行指令的存储器；其中，所述处理器被配置为调用所述存储器存储的指令，以执行上述方法。
126.本公开实施例还提供了一种计算机程序产品，包括计算机可读代码，或者承载有计算机可读代码的非易失性计算机可读存储介质，当所述计算机可读代码在电子设备的处理器中运行时，所述电子设备中的处理器执行上述方法。
127.电子设备可以被提供为终端、服务器或其它形态的设备。
128.请参阅图7，图7示出了根据本公开一实施例的一种电子设备的框图。
129.例如，电子设备800可以是移动电话，计算机，数字广播终端，消息收发设备，游戏控制台，平板设备，医疗设备，健身设备，个人数字助理等终端。
130.参照图7，电子设备800可以包括以下一个或多个组件：处理组件802，存储器804，电源组件806，多媒体组件808，音频组件810，输入/输出(i/o)的接口812，传感器组件814，以及通信组件816。
131.处理组件802通常控制电子设备800的整体操作，诸如与显示，电话呼叫，数据通信，相机操作和记录操作相关联的操作。处理组件802可以包括一个或多个处理器820来执行指令，以完成上述的方法的全部或部分步骤。此外，处理组件802可以包括一个或多个模块，便于处理组件802和其他组件之间的交互。例如，处理组件802可以包括多媒体模块，以方便多媒体组件808和处理组件802之间的交互。
132.存储器804被配置为存储各种类型的数据以支持在电子设备800的操作。这些数据的示例包括用于在电子设备800上操作的任何应用程序或方法的指令，联系人数据，电话簿数据，消息，图片，视频等。存储器804可以由任何类型的易失性或非易失性存储设备或者它们的组合实现，如静态随机存取存储器(sram)，电可擦除可编程只读存储器(eeprom)，可擦除可编程只读存储器(eprom)，可编程只读存储器(prom)，只读存储器(rom)，磁存储器，快闪存储器，磁盘或光盘。
133.电源组件806为电子设备800的各种组件提供电力。电源组件806可以包括电源管理系统，一个或多个电源，及其他与为电子设备800生成、管理和分配电力相关联的组件。
134.多媒体组件808包括在所述电子设备800和用户之间的提供一个输出接口的屏幕。在一些实施例中，屏幕可以包括液晶显示器(lcd)和触摸面板(tp)。如果屏幕包括触摸面板，屏幕可以被实现为触摸屏，以接收来自用户的输入信号。触摸面板包括一个或多个触摸传感器以感测触摸、滑动和触摸面板上的手势。所述触摸传感器可以不仅感测触摸或滑动动作的边界，而且还检测与所述触摸或滑动操作相关的持续时间和压力。在一些实施例中，多媒体组件808包括一个前置摄像头和/或后置摄像头。当电子设备800处于操作模式，如拍摄模式或视频模式时，前置摄像头和/或后置摄像头可以接收外部的多媒体数据。每个前置摄像头和后置摄像头可以是一个固定的光学透镜系统或具有焦距和光学变焦能力。
135.音频组件810被配置为输出和/或输入音频信号。例如，音频组件810包括一个麦克风(mic)，当电子设备800处于操作模式，如呼叫模式、记录模式和语音识别模式时，麦克风被配置为接收外部音频信号。所接收的音频信号可以被进一步存储在存储器804或经由通信组件816发送。在一些实施例中，音频组件810还包括一个扬声器，用于输出音频信号。
136.i/o接口812为处理组件802和外围接口模块之间提供接口，上述外围接口模块可以是键盘，点击轮，按钮等。这些按钮可包括但不限于：主页按钮、音量按钮、启动按钮和锁定按钮。
137.传感器组件814包括一个或多个传感器，用于为电子设备800提供各个方面的状态评估。例如，传感器组件814可以检测到电子设备800的打开/关闭状态，组件的相对定位，例如所述组件为电子设备800的显示器和小键盘，传感器组件814还可以检测电子设备800或电子设备800一个组件的位置改变，用户与电子设备800接触的存在或不存在，电子设备800方位或加速/减速和电子设备800的温度变化。传感器组件814可以包括接近传感器，被配置用来在没有任何的物理接触时检测附近物体的存在。传感器组件814还可以包括光传感器，如互补金属氧化物半导体(cmos)或电荷耦合装置(ccd)图像传感器，用于在成像应用中使用。在一些实施例中，该传感器组件814还可以包括加速度传感器，陀螺仪传感器，磁传感
器，压力传感器或温度传感器。
138.通信组件816被配置为便于电子设备800和其他设备之间有线或无线方式的通信。电子设备800可以接入基于通信标准的无线网络，如无线网络(wifi)，第二代移动通信技术(2g)或第三代移动通信技术(3g)，或它们的组合。在一个示例性实施例中，通信组件816经由广播信道接收来自外部广播管理系统的广播信号或广播相关信息。在一个示例性实施例中，所述通信组件816还包括近场通信(nfc)模块，以促进短程通信。例如，在nfc模块可基于射频识别(rfid)技术，红外数据协会(irda)技术，超宽带(uwb)技术，蓝牙(bt)技术和其他技术来实现。
139.在示例性实施例中，电子设备800可以被一个或多个应用专用集成电路(asic)、数字信号处理器(dsp)、数字信号处理设备(dspd)、可编程逻辑器件(pld)、现场可编程门阵列(fpga)、控制器、微控制器、微处理器或其他电子元件实现，用于执行上述方法。
140.在示例性实施例中，还提供了一种非易失性计算机可读存储介质，例如包括计算机程序指令的存储器804，上述计算机程序指令可由电子设备800的处理器820执行以完成上述方法。
141.请参阅图8，图8示出了根据本公开一实施例的一种电子设备的框图。
142.例如，电子设备1900可以被提供为一服务器。参照图8，电子设备1900包括处理组件1922，其进一步包括一个或多个处理器，以及由存储器1932所代表的存储器资源，用于存储可由处理组件1922的执行的指令，例如应用程序。存储器1932中存储的应用程序可以包括一个或一个以上的每一个对应于一组指令的模块。此外，处理组件1922被配置为执行指令，以执行上述方法。
143.电子设备1900还可以包括一个电源组件1926被配置为执行电子设备1900的电源管理，一个有线或无线网络接口1950被配置为将电子设备1900连接到网络，和一个输入输出(i/o)接口1958。电子设备1900可以操作基于存储在存储器1932的操作系统，例如微软服务器操作系统(windows server
tm
)，苹果公司推出的基于图形用户界面操作系统(mac os x
tm
)，多用户多进程的计算机操作系统(unix
tm
),自由和开放原代码的类unix操作系统(linux
tm
)，开放原代码的类unix操作系统(freebsd
tm
)或类似。
144.在示例性实施例中，还提供了一种非易失性计算机可读存储介质，例如包括计算机程序指令的存储器1932，上述计算机程序指令可由电子设备1900的处理组件1922执行以完成上述方法。
145.本公开可以是系统、方法和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于使处理器实现本公开的各个方面的计算机可读程序指令。
146.计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是(但不限于)电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦式可编程只读存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式压缩盘只读存储器(cd-rom)、数字多功能盘(dvd)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波
导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。
147.这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。
148.用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(isa)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，所述编程语言包括面向对象的编程语言—诸如smalltalk、c++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“c”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(lan)或广域网(wan)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(fpga)或可编程逻辑阵列(pla)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。
149.这里参照根据本公开实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。
150.这些计算机可读程序指令可以提供给通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理器，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理器执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。
151.也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。
152.附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，所述模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执
行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
153.该计算机程序产品可以具体通过硬件、软件或其结合的方式实现。在一个可选实施例中，所述计算机程序产品具体体现为计算机存储介质，在另一个可选实施例中，计算机程序产品具体体现为软件产品，例如软件开发包(software development kit，sdk)等等。
154.以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。