一种与肿瘤治疗相关的药物

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种与肿瘤治疗相关的药物。


背景技术：

2.肿瘤性疾病，尤其恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病、多发病。据世界卫生组织报告，每年全球恶性肿瘤新发病例1000多万，死亡病例700多万，占总死亡人数的12％，在多数发达国家这一数字可达25％。
3.经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，至今仍然缺乏高效的药物，这反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另外这也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、新技术、新方法的运用。
4.老药新用或者说药物再利用即在现有药品上发现新的适应病症，找到新的医疗用途，是对医疗事业的有力促进，也是病患的一个福音。药物再利用具有成本低，时间短的优势。据统计，传统新药的研发周期为约12～16年，而重定位药物开发一般只需6年。药物再发现具有明显的速度优势。再者，药物的再利用安全性高，成功率高。由于用于再开发的药物已经通过临床前测试和早期临床人体试验，选择的靶点安全性已经得到验证，已经充分研究其分子结构以及化学特性，在其原有结构上进行合理修改从而降低了因安全问题而失败的风险。
5.据报道，sb-705498是一种治疗鼻炎相关疾病的药物，尚未发现sb-705498与肿瘤相关性的研究。


技术实现要素：

6.为弥补现有技术的不足，本发明研究了sb-705498与肿瘤之间的相关性，经实验验证，sb-705498能抑制肿瘤的迁移，对肿瘤具有治疗效果。
7.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
8.本发明的第一方面提供了一种用于治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的sb-705498。
9.进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
10.进一步，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌。
11.进一步，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌。
12.本发明的第二方面提供了sb-705498在制备治疗肿瘤的药物组合物中的应用。
13.进一步，所述sb-705498抑制肿瘤的转移。
14.进一步，所述sb-705498通过降低f-actin的组装抑制肿瘤的转移。
15.进一步，所述sb-705498的浓度为8nm-5000nm。
16.进一步，sb-705498的浓度选自：8nm、200nm、5000nm以及上述任意两点之间的范围。
17.进一步，所述药物还包括药学上可接受的载体。
18.进一步，所述药物组合物还包括治疗有效量的烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物抗肿瘤药物、铂类和/或激素类药物。
19.进一步，所述药物组合物还包括辅助药物。
20.进一步，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌。
21.进一步，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌。
22.本发明的第三方面提供了一种体外抑制肿瘤细胞转移的方法，所述方法包括施用sb-705498。
23.进一步，所述sb-705498通过降低f-actin的组装抑制肿瘤细胞的转移。
24.进一步，所述方法为非治疗目的的方法。
25.进一步，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌。
26.进一步，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌。
27.本发明的第四方面提供了sb-705498在体外抑制肿瘤细胞转移中的应用。
28.进一步，所述sb-705498通过降低f-actin的组装抑制肿瘤细胞的转移。
29.进一步，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌。
30.进一步，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌。
31.本发明的优点和有益效果：
32.本发明首次发现了sb-705498与肿瘤之间的相关性，并通过实验证明了sb-705498通过抑制f-actin的组装抑制肿瘤的迁移，达到治疗肿瘤的效果，本发明为肿瘤的治疗提供了一种新的方法与思路，成本低，安全性高，在临床上具有广阔的应用前景。
附图说明
33.图1是药物筛选图，其中，1a是筛选的药物图，1b是韦恩图；
34.图2是细胞迁移图，其中，2a肝癌细胞活性图，2b是肝癌细胞迁移折线图，2c是肝癌细胞划痕实验图，2d是胰腺癌细胞活性图，2e是胰腺癌细胞迁移折线图，2f是胰腺癌细胞划痕实验图；
35.图3是f-actin组装图，其中，3a是肝癌细胞f-actin组装图，3b是胰腺癌f-actin组装图。
具体实施方式
36.下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
37.术语“治疗”通常涉及治疗和理疗人或动物(例如，在兽医应用中)，其中实现一些期望的治疗效果，例如抑制疾病进展，包括降低进展率、停止进展率、减轻疾病症状、改善疾病和治愈疾病。也包括作为预防性手段(即，预防)的治疗。例如，术语“治疗”也包括对尚未
发生疾病但是有发生疾病的危险的病人的应用。
38.术语“治疗有效量”指治疗剂在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的量。在癌症的情况中，治疗有效量的治疗剂可减少癌细胞的数目；缩小原发性肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓，优选阻止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即一定程度的减缓，优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，体内功效可以通过例如评估存活持续时间，距疾病进展的时间(ttp)，响应率(例如cr和pr)，响应持续时间，和/或生活质量来测量。术语“治疗有效量”涉及当根据期望的治疗方案给药时，对产生一些期望的治疗效果有效，与合理的收益/风险比率匹配的化合物或材料，包含药物的组合物或剂型的量。
39.术语“抑制”或“降低”指引起20％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或更大的总体降低的能力。抑制或降低可以指例如所治疗的病症的症状，转移的存在或大小，或原发性肿瘤的大小。在本发明中，抑制或降低指抑制肿瘤的转移。
40.在本发明中，药物组合物还包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括但不限于稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、ph控制剂及表面活性剂等添加剂。
41.其中，稳定剂包括人类血清蛋白、l-氨基酸、糖及纤维素衍生物。l-氨基酸还可以包括甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸中的任意一个。糖类包括单糖，例如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖等；糖醇，例如甘露醇、纤维醇、木糖醇等；二糖，例如蔗糖、麦芽糖、乳糖等；多聚糖，例如葡聚糖、羟丙基淀粉、硫化软骨素、透明质酸等及它们的衍生物。纤维素衍生物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及羟甲基纤维素钠。表面活性剂包括离子或非离子表面活性剂，例如聚氧化乙烯烷基酯、山梨聚糖单酰基酯、脂肪酸甘油酯。添加剂缓冲剂可以包括硼酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、谷氨酸及相应的盐(它们的碱金属或碱性稀土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐及镁盐)。等渗剂包括氯化钾、氯化钠、糖及甘油。螯合剂包括乙二胺四乙酸钠及柠檬酸。
42.在本发明中，药物组合物可以是适合注射给药的剂型、适合口服给药的剂型(如固体剂型、液体剂型、乳剂、悬液)、适合局部给药的油膏、乳膏或洗剂形式、适合用作滴眼剂的递送剂型、适合通过吸入给药的气雾剂形式(如通过鼻内吸入或口吸入)、适合胃肠外给药的剂型，即皮下、肌肉内或静脉内注射。
43.用于口服给药的固体剂型可包含在人和兽医药学实践中可接受的粘合剂、增甜剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂(timedelayagent)。合适的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、黄耆树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、柑橘或树莓调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯类的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或麸质。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素e、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
44.用于口服给药的液体剂型除了上述药物以外，还可包含液体载体。合适的液体载体包括水、油类如橄榄油、花生油、麻油、向日葵油、红花油、花生油、椰子油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
45.用于口服给药的悬液可进一步包括分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙稀吡咯烷酮、海藻酸钠或乙酰乙醇。合适的分散剂包括卵磷脂、如硬脂酸之类的脂肪酸的聚氧乙烯酯类、聚氧乙烯山梨醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯和类似物。
46.本发明的药物组合物还包括其他治疗性药物，所述的其他治疗性药物并不局限于本发明所述的烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物抗肿瘤药物、铂类和/或激素类药物，只要具有治疗肿瘤的效果均在本发明的保护范围内。
47.在本发明中，烷化剂包括但不限于环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷。
48.抗代谢药物包括但不限于抗叶酸、抗嘌呤、抗嘧啶、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶。
49.抗生素包括但不限于头孢类的抗生素、四环素类的抗生素、链脲霉素、丝裂霉素、阿霉素类、柔红霉素。
50.植物抗肿瘤药物包括但不限于长春新碱、长春碱、三尖杉酯碱、秋水仙碱、喜树碱、紫杉醇、吉西他滨。
51.铂类药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂。
52.激素类药物包括但不限于泼尼松、地塞米松、戈舍瑞林、曲普瑞林、来曲唑、依西美坦、氟他特米、比卡鲁胺。
53.在本发明中，药物组合物还包括辅助药物，所述辅助药物包括但不限于：升血药(包括但不限于g-csf、gm-csf、白细胞介素-11、epo)、止呕药(包括但不限于恩丹西酮、盐酸格拉司琼)、镇痛药(包括但不限于阿司匹林、扑热息痛、可待因、曲马多、吗啡、芬太尼)。
54.术语“肿瘤”是机体细胞在各种始动与促进因素作用下产生的增生与异常分化所形成的新生物。肿瘤的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官。
55.在本发明中，肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、成人原发部位不明癌、成人恶性间皮瘤、艾滋病相关癌症、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、松果体星形细胞瘤)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、原发性不明的癌、宫颈癌、慢性骨髓增生性紊乱、结肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样血管内皮瘤(ehe)、食管癌、尤因肿瘤肉瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤(gist)、妊娠性滋养层细胞瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、头颈癌、心脏癌、肝癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病(急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(也称为慢性淋巴细胞白血病)、慢性髓细胞性白血病(也称为慢性髓性白
血病)、毛细胞白血病)、唇癌、脂肪肉瘤、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤)、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、原发灶隐匿转移性颈部鳞状癌、多发性内分泌肿瘤综合征、骨髓癌、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样肉芽肿瘤、骨髓增生异常综合征、粘液瘤、鼻腔和副鼻窦癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌(表面上皮间质肿瘤)、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌(下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、)、嗜铬细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、s
é
zary综合征、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌。
56.在本发明的实施方案中，肿瘤选自肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌。
57.术语“施用”指将一定剂量的药物或化合物(例如抑制剂或拮抗剂)或药物组合物(例如包含抑制剂或拮抗剂的药物组合物)给予受试者(例如患者)的方法。施用可以是通过任何合适的手段，包括胃肠外，肺内，和鼻内，及若期望用于局部治疗的话，损伤内施用。胃肠外输注包括例如肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内或皮下施用。部分根据施用是短暂的还是长期的，给药可以通过任何合适的路径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行。本发明中涵盖各种给药日程表，包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用，推注施用和脉冲输注。所述受试者，是指任何动物，还指人类和非人类的动物。非人类的动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等。在本发明优选的实施方案中，所述受试者优选为人类。
58.下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
59.实施例sb-705498抑制肿瘤细胞的迁移
60.1、实验材料
61.肝癌细胞系：sk-hep-1，胰腺癌细胞系：sw1990，非小细胞肺癌细胞：a549，乳腺癌细胞：mda-mb-231。
62.细胞系购自atcc公司，于dmem培养基中，5％co2，37℃中培养。
63.2、实验方法
64.药物筛选
65.利用基于微流控的限制性迁移药物筛选平台筛选抑制肿瘤细胞迁移的药物，肿瘤细胞选自肝癌细胞(sk-hep-1)，胰腺癌细胞(sw1990)，非小细胞肺癌细胞(a549)，乳腺癌细胞(mda-mb-231)，将上述细胞加入到限制性迁移药物筛选平台的其中一个通道，在另外一个通道内加入相关药物进行筛选，经过各个通道的层层筛选，得到目标药物。
66.mtt法检测筛选药物对细胞活性的影响
67.将肝癌细胞(sk-hep-1)、胰腺癌细胞系(sw1990)接种到96孔板上，每孔2000个细胞，每个样品重复3次。药物孵育24小时后，用噻唑蓝(mtt)(medchemexpress，美国)检测细
胞活力，在接下来的5天内，每24小时使用一次。使用560nm的酶标仪(biotek,agilent，usa)测量每个孔的吸光度。
68.ibidi chamber划痕实验检测筛选药物对肿瘤细胞迁移的影响
69.在ibidi培养皿(munich,germany)中进行无划痕创面愈合实验，该培养皿由两个宽度为500μm的细胞培养室组成。每个腔室中接种70μl细胞悬浮液，浓度为5
×
105细胞/ml。8小时后，细胞完全粘附于腔底，取出插入物。然后在孔中加入不同浓度的药物和培养基，静置24小时观察创面愈合率，并使用共聚焦显微镜(nikon，a1hd25，japan)观察线粒体分布。
70.共聚焦显微镜观测f-actin的分布
71.使用共聚焦显微镜(nikon,a1hd25,japan)获取f-actin的分布图像。
72.3、实验结果
73.利用限制性迁移药物筛选平台筛选出在肝癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌四种细胞系中均具有作用效果的药物sb-705498(图1)，mtt检测结果和划痕实验结果显示，sb-705498不影响细胞活性，但在划痕试验中会抑制肿瘤细胞迁移速度(图2)，sb-705498会降低f-actin的组装，抑制肿瘤细胞迁移(图3)。
74.上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。