自身免疫性甲状腺疾病颈用贴敷药物及其制备工艺的制作方法

1.本发明属于桥本甲状腺炎治疗药物技术领域，具体涉及自身免疫性甲状腺疾病颈用贴敷药物及其制备工艺。


背景技术：

2.桥本甲状腺炎又称慢性淋巴性甲状腺炎、淋巴性甲状腺肿，最早由日本桥本(hashimoto，1912)根据组织学特征首先报道，故又名桥本甲状腺炎。在50年代，fromm(1953)发现患者血清中丙种球蛋白值增高，roitt等(1956)在患者血清中检出了甲状腺自身抗体，提出本病可能为一种自身免疫反应的结果，以后慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称为自身免疫性甲状腺炎。
3.桥本氏病是一种器官特异性自身免疫病，发病机制尚未完全阐明，可能是在遗传易感性的基础上，出现先天性免疫监视缺陷，造成免疫功能紊乱，产生针对甲状腺的体液免疫和细胞免疫反应，致使甲状腺滤泡上皮破坏而致病，自身免疫反应的强度与病情密切相关。
4.甲状腺的大体检查多呈弥漫性肿大，质地坚韧或橡皮样，表面呈结节状，边缘清，包膜完整，无粘连。镜检可见病变甲状腺组织中淋巴细胞和浆细胞呈弥散性浸润。腺体破坏后，一方面代偿地形成新的滤泡，另一方面破坏的腺体又起刺激免疫作用，促进淋巴细胞的增殖，因而在甲状腺形成具有生发中心的淋巴滤泡。甲状腺上皮细胞出现不同阶段的形态，早期有部分滤泡增生，滤泡腔内胶质多；随着病变的进展，滤泡变小和萎缩，腔内胶质减少，其上皮细胞肿胀增大，胞浆呈明显的嗜酸染色反应，称为askanazy细胞或h
ü
rthle细胞，进而细胞失去正常形态，滤泡结构破坏，间质有纤维组织增生，并形成间隔，包膜常无病变累及。
5.目前良性甲状腺结节西医治疗，主要包括tsh抑制剂治疗、i治疗、激光消融、手术切除等，治疗效果不理想。中医治疗瘿瘤历史悠久，中医药治疗甲状腺结节具有较好疗效，目前治疗多以内服药物为主，多使用清热化痰、软坚散结的药物，但此类药易伤脾胃不宜久服。因此，联合外敷药物共同治疗甲状腺结节是非常必要的。
6.现有的研究表明：青黛通过调节模型大鼠tgab、tpoab、il-10及ifn-γ水平，从而改善桥本甲状腺炎；外用青黛治疗ht可提高疗效,并能有效降低甲状腺自身免疫性抗体指标。
7.因此，本文提出自身免疫性甲状腺疾病颈用贴敷药物及其制备工艺。


技术实现要素：

8.为了解决上述技术问题，本发明设计了自身免疫性甲状腺疾病颈用贴敷药物及其制备工艺，
9.为了达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现的：一种青黛消瘿贴，其特征在于，以质量份数计，由以下原料配伍组成：青黛25～35份、桃仁25～35份、冰片15～25
份、芒硝5～15份、泽兰25～35份、蒲公英25～35份。
10.进一步的，一种青黛消瘿贴，以质量份数计，由以下原料配伍组成：青黛30份、桃仁30份、冰片20份、芒硝10份、泽兰30份、蒲公英30份。
11.本发明的另一目的在于提供一种青黛消瘿贴的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
12.step1：按配比取用药材原料，加工为细粉并混合，其中冰片单独研磨为细粉；
13.step2：将辅料加热至120℃，过滤，并置于室内常温冷却至60℃；辅料与药材原料按重量比1:2比例混合；
14.step3：在step3中冷却辅料中加入step1中混合的细粉，搅拌均匀至半凝固的膏状体。
15.进一步的，所述辅料包括麻油。
16.本发明的另一目的在于提供一种青黛消瘿贴在桥本甲状腺炎治疗药物技术领域的应用。
17.本发明的有益效果是：
18.青黛性寒味咸,归肝经,具有清热解毒、凉血消斑、泻火定惊之功；冰片具有清热散毒，防腐生肌作用，主散郁火，能透骨热，冰片经粘膜、皮下组织均易吸收；桃仁具有活血化瘀作用；芒硝具有清热软坚作用；敷贴具有油性容易透皮；“消瘿贴”清火活血可针对由于起居失调，熬夜使得人体耗精伤气继而导致伏火和相火和焦虑、抑郁等负性情绪而致肝郁,引起之肝火。
19.本发明的药物原料为常见的中药，易于获取，且副作用小；本处方为外用膏剂，外敷于颈部表面皮肤，达腠理、通经络、调气血，从而对甲状腺起到治疗作用；针对甲状腺结节主要病机，对症下药，特别加入冰片皮肤渗透促进剂，发挥其率群药透达诸经的作用，提高治疗效果，缩短见效时间。
附图说明
20.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
21.图1是甲状腺组织病理切片图。
具体实施方式
22.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
23.实施例1
24.取青黛9g、桃仁9g、冰片6g、芒硝3g、泽兰9g、蒲公英9g,加工为细粉并混合；取22.5g麻油加热至120℃，过滤，并置于室内常温冷却至60℃；向冷却后的麻油中加入混合的
细粉，搅拌均匀至半凝固的膏状体。
25.实施例2
26.动物实验：
27.将sd雌性大鼠30只，适应性喂养1周，按体质量随机取10只为正常对照组，其余大鼠为造模组。第2周起造模组大鼠给予饮用0.005％高碘水(浓度为50mg/l)，正常对照组大鼠予饮用蒸馏水。第4周起进行造模，将猪甲状腺球蛋白用完全弗氏佐剂充分进行乳化，呈油包水状(tg∶cfa＝1∶1)后对造模组大鼠双侧后足进行皮下多点注射，共2次，每次间隔2天，每次给予每只大鼠tg100μg，作为初次免疫。第5周在大鼠后背进行皮下多点注射，每次每只大鼠给予tg100μg，每周注射1次，连续注射4周，作为加强免疫。到第8周结束时完成造模。造模后：于造模组及正常对照组各选取大鼠一只，处死后进行检测。如大鼠出现血清tpoab、tgab异常，或其中一项出现异常，且大鼠甲状腺组织显示炎症变化则视为造模成功。将成模后的大鼠，剔除颈前甲状腺投射区域的毛发，按体质量随机分为模型对照组(10只)、中药治疗组(10只)。
28.中药治疗组，在造模完成后第15天开始在颈前甲状腺投射区域局部外敷实施例1中所得膏剂,保持30min,15min后清水洗净。每日1次，共治疗42天。全部动物于第15周末抽取血液样本后处死，取出甲状腺。
29.取材及指标检测：
30.血清tgab、tpoab、il-10、ifn-γ含量治疗后第42天，将各组实验大鼠进行腹主动脉取血然后处死。所取血样以转速1500r/min进行离心获取血清。
31.使用elisa方法检测血清中tgab、tpoab、il-10、ifn-γ滴度。
32.甲状腺组织病理改变取大鼠甲状腺组织，以10％甲醛进行固定，以常规石蜡包埋后进行切片，使用he染色后在光镜下观察甲状腺组织病理形态变化以及病理分级指数。
33.淋巴细胞浸润指数如下:淋巴细胞浸润＜10％、10％～40％、40％～80％、＞80％时，指数分别为1、2、3、4。
34.统计学方法：采用spss19.0统计软件分析处理数据。计量资料以表示，治疗前后各数值自身对照及组间对照比较，采用t检验；各组大鼠甲状腺组织淋巴浸润指数比较，采用方差分析。以p＜0.05为差异有统计学意义。
35.结果：对大鼠血清tgab、tpoab、il-10、ifn-γ含量的影响与正常对照组比较，模型对照组和中药治疗组血清tgab、tpoab浓度均明显提高(p＜0.01)，提示造模成功。与模型对照组比较，中药治疗组血清tpoab、tgab浓度有所下降(p＜0.01)。与正常对照组比较，模型对照组和中药治疗组血清il-10水平降低(p＜0.01)；中药治疗组il-10水平比模型对照组升高(p＜0.01)。与正常对照组比较，模型对照组和中药治疗组ifn-γ水平显著升高(p＜0.01)；与模型对照组比较，中药治疗组的ifn-γ水平下降(p＜0.01)。见表1
36.表1各组血清tgab、tpoab、il-10、ifn-γ含量比较(n＝10,γ含量比较(n＝10,)
37.组别tpoab(iu/ml)tgab(iu/ml)il-10(ng/l)ifn-γ(ng/l)正常对照组2.12
±
0.997.41
±
2.4725.02
±
3.02120.98
±
30.30模型对照组7.97
±
1.62
*
29.66
±
5.44
*
6.09
±
2.14
*
760.41
±
103.71
*
中药对照组3.07
±
1.65
*#
12.14
±
4.33
*#
13.91
±
4.42
#*
358.14
±
169.48
*#
38.对大鼠炎症评分的影响与正常对照组比较，模型对照组和中药治疗组炎症评分升高(p＜0.01)。与模型对照组比较，中药治疗组炎症评分水平下降(p＜0.01)。见表2、图1。
39.表2各组炎症评分比较(n＝10,分)
40.组别炎症评分正常对照组1.00
±
0.00模型对照组3.70
±
0.48
*
中药对照组2.80
±
0.97
*#
41.注:与正常对照组比较，*p＜0.01；与模型对照组比较，#p＜0.01
42.实施例3
43.临床实验：
44.65例纳入病例均为内分泌科就诊的ht患者。采用随机数字表法将患者随机分为治疗组33例,对照组32例。治疗组男18例,女15例；年龄22～69岁,平均(56.97
±
11.26)岁；病程1～9年,平均(3.31
±
1.99)年；甲状腺功能亢进、减退、正常者分别为7、12、14例。对照组男18例,女14例；年龄24～69岁,平均(56.93
±
9.96)岁；病程1～7年,平均(3.53
±
2.00)年；甲状腺功能亢进、减退、正常者分别为8、14、10例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(p＞0.05),具有可比性。
45.在颈前甲状腺投射区域局部外敷实施例1中所得膏剂,保持30min,15min后清水洗净。由医师指导患者完成,如出现局部皮肤过敏立即停用。每日1次,疗程6个月。
46.观察指标与方法
47.①
于治疗前后观察临床症状积分,包括颈部不适、烦躁易怒、乏力、食欲不振、健忘,按症状轻、中、重分别计1、2、3分；
②
于治疗前后检测血清tgab、tpoab水平。
48.采用spss15.0统计软件进行分析。计量资料以表示,组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。p＜0.05表示差异有统计学意义。
[0049][0050]
实验结果：
[0051]
与治疗前比较,2组患者治疗后颈部不适、烦躁易怒、乏力、食欲不振、健忘症状评分均降低(p＜0.05,p＜0.01),组间比较差异有统计学意义(p＜0.05,p＜0.01),见表3。
[0052]
表3：2组ht患者治疗前后临床症状评分比较(分)
[0053]
注：与本组治疗前比较,
▲
p＜0.05,
▲▲
p＜0.01；与对照组治疗后比较,
△
p＜0.05,
△△
p＜0.01。
[0054]
与治疗前比较,治疗组治疗后tgab、tpoab均下降(p＜0.05),与对照组比较差异有
统计学意义(p＜0.01),见表4。
[0055]
表4：2组ht患者治疗前后tgab、tpoab水平比较(iu/ml)
[0056][0057]
治疗组的中医证候疗效总有效率为81.82％(27/33),对照组为65.63％(21/32),治疗组优于对照组(p＜0.01),见表5。
[0058]
表5：2组ht患者中医证候疗效比较(例)
[0059]
组别例数临床痊愈显效有效无效治疗组3306216对照组32021911
[0060]
治疗组的临床疗效总有效率为84.85％(28/33),对照组为71.88％(23/32),治疗组优于对照组(p＜0.05),见表6。
[0061]
表6：2组ht患者临床疗效比较(例)
[0062]
组别例数显效有效无效治疗组330285对照组320239
[0063]
本实验结果显示,2组中医证候评分较治疗前改善,治疗组优于对照组(p＜0.05,p＜0.01),血清tpoab、tgab水平较前下降(p＜0.05),中医证候疗效、临床疗效治疗组均优于对照组(p＜0.01,p＜0.05)。表明本发明的药方能有效降低甲状腺自身免疫性抗体指标,提高疗效。
[0064]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0065]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。