预防ESD术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架

预防esd术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架
技术领域
1.本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种预防esd术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架。


背景技术：

2.食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率均很高。若能早期识别食管癌并给予积极有效的治疗手段，可以显著提高患者生存率。目前治疗早期食管癌的外科术式具有创伤大、患者生存质量差等缺陷，而内镜下治疗对人体损伤小、综合费用低，且内镜下对早期食管癌行根治性治疗与外科手术治疗食管癌相比，相关死亡率没有显著差别。内镜黏膜下切除术(endoscopic submucosal dissection，esd)己被公认为早期食管癌的标准治疗术式，且其临床适应症正在实践中逐渐扩大，但对于病变范围大甚至累及环周的早期食管癌，其内镜下治疗后引起的食管狭窄不容忽视。esd术后食管狭窄的主要症状是吞咽困难，会严重降低患者生活质量和营养摄入，部分患者甚至会出现吸入性肺炎。esd术后环周黏膜缺损导致的食管狭窄发生率可高达88％-100％，是食管环周黏膜病变行esd治疗的最常见远期并发症。esd术后黏膜缺损可诱发急性炎症反应，促使食管局部黏膜下纤维结缔组织增生，导致大量胶原沉积，引起食管壁纤维化及瘢痕形成，进而食管狭窄。病变范围越大，纤维化范围越大，瘢痕形成越多，食管狭窄发生率越高。食管环周esd术后的食管狭窄，绝大多数为复杂性食管狭窄，且多为难治性食管狭窄。食管术后狭窄的发生率高，显著影响患者生活质量，已经成为限制esd手术临床应用的重要因素。目前预防esd术后食管狭窄的方法大都在探索和发展之中。临床上多采用口服糖皮质激素预防esd术后食管狭窄。糖皮质激素因其抗炎作用强大，可以显著缓解创面局部纤维组织增生、有效减轻术后狭窄，减少患者的扩张频次。醋酸曲安奈德是一种长效糖皮质激素，其抗炎作用强、起效快，抗炎作用为氢化可的松的5-20倍。然而，长期大量应用激素可导致感染、消化道出血、骨质疏松等严重并发症。术后即可植入食管支架也用于esd术后食管狭窄的预防，然而现有食管支架植入后患者胸痛症状明显，无直接控制糖皮质激素抑制食管壁纤维瘢痕形成的功能，且有移位、割伤支架两端的正常食管而引起食管溃疡或穿孔甚至切断主动脉、脱落后引起胃肠道穿孔或梗阻等巨大风险。
3.申请号为cn201610897406.3的中国专利公开了一种顺应食管蠕动性全贴合食管支架，所述食管支架由两端粗、中间细的三段顺滑连接组成，两端部段为单层的网状围成的筒状，中间段由等宽长条丝网螺旋缠绕而成，所述长条丝网的上端设置有上钩，所述长条丝网的下端设置有下钩，所述长条丝网在螺旋缠绕过程中其上的上钩与下钩相互扣合，所述长条丝网的截面呈台阶状。该专利中，通过将中间段设置为由等宽长条丝网螺旋缠绕而成，使其具有伸缩性与随动性，能够最大限度的将食管的蠕动过程传递给食物，使其更容易完成吞咽，而且支架的随动性更进一步增强了支架的抗移位性；然而，中间段的椭圆形在模仿食管蠕动时，由于食物的挤压作用，导致椭圆的中间段的食管支架内部出现较为严重的受力不均衡的情况。
4.另一篇申请号为cn201810137364.2的中国专利公开了一种生物可降解的防移位食管支架，其包括正向配置的第一v圆形环、对称反向配置的第二v圆形环以及中段菱形网状结构的支架主体，其利用菱形网状结构的支架主体赋予支架较大的径向支撑力及良好的轴向顺应性；同时利用喇叭形的v形圆环来防止支架发生移位。然而，该专利中，尽管能仿形食管的蠕动，但是食管支架不能对食管壁进行全贴合，另外，圆筒状外形的食管支架，可能导致esd术后变薄的食管壁破裂穿孔。
5.上述专利的支架均无可预防esd术后食管瘢痕形成引起狭窄的控释糖皮质激素外膜。


技术实现要素：

6.本发明提供的一种预防esd术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架，旨在解决上述背景技术中存在的问题。
7.为了实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
8.一种预防esd术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架，所述食管支架由两端粗、中间细的三段顺滑连接组成，两端部段为单层的菱形网状围成的杯口状，端部段与中间段的连接处为正多边形，所述中间段为由多个网孔组成的自由弧面，所述弧面与所述正多边形的边数量相等，弧面与弧面之间顺滑连接成椭圆状，且每个弧面上的网孔从上自下先减小后增大，从外周向中心方向也是先减小后增大，且从上自下与从左自右的最小网孔相重合。
9.本发明中，所述弧面为由沿径向方向绕制的第一弧形线与沿横向方向绕制的第二弧形线组成，所述第一弧形线和/或第二弧形线包括多根数量相等、方向相反的弧形线，第一弧形线与第一弧形线之间或第二弧形线与第二弧形线之间、第一弧形线与第二弧形线之间相互交叉绕制形成网孔。
10.进一步的，所述第一弧形线与第二弧形线上各点所在的弧形处的半径为r100mm-r1000mm。
11.具体的，所述椭圆状中间段的长度为30-40mm，中间段的最大内径为23-27mm，最小内径为12-15mm。
12.优选的，所述第一弧形线与第二弧形线的材质为可降解镁合金-聚合物复合增强纤维，可在术后即刻植入3月后自行降解。
13.本发明中，所述食管支架的外壁设置有覆膜，且在食管支架的两端设置有软膜边。
14.具体的，所述覆膜为控释糖皮质激素的静电纺丝纳米纤维膜。
15.其中，本发明中，所述控释糖皮质激素的静电纺丝纳米纤维膜由以下方法制备而成：
16.(1)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以六氟异丙醇为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物溶液，浓度为0.06-0.10g/ml；芯层溶液为浓度8％的醋酸曲安奈德溶液；所述醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
17.(2)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴共纺静电纺丝装置的两个注射器中，纺丝电
压为14-16kv，喷头至接受装置距离为14-16cm，控制壳层和芯层稳定流速0.013-0.017ml/h，即的。
18.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
19.(1)通过两种旋向相反的弧形线，能将构成中间段的单个弧面分割为多个类似于四边形的通孔，由于相邻网孔之间的大小呈现持续性的变化，且每个网孔的面积很小，可近似为一个点，拼接在一起后表面光滑，符合原有食管内壁的实际情况，能够更好地顺应食管蠕动，植入后不会造成患者胸痛或引起食管破裂；
20.(2)每个弧面上的网孔从上自下先减小后增大，从外周向中心方向也是先减小后增大，且从上自下与从左自右的最小网孔相重合，即椭圆形的中间段两端较窄的部位处具有较大的网孔，中间较宽的部位处具有较小的网孔，而食物在中间段内对其的作用力为先减小后增大，因此，食物在进入中间段时，逐渐减小再逐渐增大的网孔能对抗食物对中间段作用力不均匀现象，防止支架移位、脱落；
21.(3)本发明公开的食管支架专用于预防esd术后食管狭窄，术后即刻植入，通过局部控释糖皮质激素有效预防esd术后的食管狭窄，避免口服激素给患者带来的巨大副作用，其材料为生物可降解，植入3月后可自行降解脱落，避免胃镜下支架取出给患者带来的痛苦和消化道损伤，两端部有软膜边可避免支架两端割伤正常食管引起食管溃疡甚至穿孔，减少患者胸痛症状，在国内及国际上都处于领先水平。
附图说明
22.图1：本发明的结构示意图；
23.图2：本发明中两端部的结构示意简图；
24.图3：本发明中弧面的结构的立体示意图。
具体实施方式
25.为了使本发明的结构和原理更加清楚明白，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细的描述。
26.如图1、图2所示的一种预防esd术后食管狭窄的生物可降解全贴合防移位食管支架，该食管支架由两端粗、中间细的三段顺滑连接组成，两端部段1为单层的菱形网状围成的杯口状，其顶端较底部具有较大的开口状，便于食物的下落。端部段1与中间段2的连接处为水平排布的正多边形，中间段2为由多个网孔4组成的自由弧面5，弧面5与正多边形的边数量相等，弧面5与弧面5之间顺滑连接成椭圆状，即每一个弧面对应正多边形的一个边，该正多边形至少设置为正16边形，则两端部1与中间段2的连接处可以近似为一个圆，保证弧面5与弧面5之间顺滑连接性。每个弧面5上的网孔4从上自下先减小后增大，从外周向中心方向也是先减小后增大，且从上自下与从左自右的最小网孔4相重合。
27.这样，椭圆形的中间段2两端较窄的部位处具有较大的网孔4，中间较宽的部位处具有较小的网孔4，而食物在中间段2内对其的作用力为先减小后增大，因此，食物在进入中间段2时，逐渐减小再逐渐增大的网孔4能对食物对中间段2作用力不均匀现象，，降低其对食管支架的压力损害现象，提高其使用寿命。
28.本发明中，具体如图1、图3所示，弧面5为由沿径向方向绕制的第一弧形线3与沿横
向方向绕制的第二弧形线2组成，第一弧形线3和/或第二弧形线2包括多根数量相等、方向相反的弧形线，第一弧形线3与第一弧形线3之间或第二弧形线2与第二弧形线2之间、第一弧形线3与第二弧形线2之间相互交叉绕制形成网孔4。
29.进一步的，第一弧形线3与第二弧形线2上各点所在的弧形处的半径为r100mm-r1000mm。通过两种旋向相反的弧形线，能将构成中间段2的单个弧面5分割为多个类似于四边形的通孔，由于相邻网孔5之间的大小呈现持续性的变化，且每个网孔5的面积很小，可近似为一个点，拼接在一起后表面光滑，符合原有食管内壁的实际情况，在患者进行吞咽等动作时，不会造成患者疼痛。
30.椭圆状中间段2的长度为30-40mm，中间段2的最大内径为23-27mm，最小内径为12-15mm，以符合食管的人体工学。
31.本发明中，第一弧形线3与第二弧形线2的材质为可降解镁合金-聚合物复合增强纤维。由于镁合金所具有的金属材料特性，其塑性、刚度、加工性能等都要远优于现已开始临床应用的聚乳酸等可降解高分子材料，因而更适于在骨等硬组织修复和心血管介入支架方面的临床应用。当然，第一弧形线3与第二弧形线2的材质也可为常见的镍钛记忆合金等材质。
32.本发明中，在食管支架的外壁设置有覆膜，且在食管支架的两端设置有软膜边，软膜边一般采用骨胶原凝胶制备而成。
33.其中，该覆膜为控释糖皮质激素的静电纺丝纳米纤维膜，将该静电纺丝纳米纤维膜负载于本发明的食管支架上，能显著抑制esd术后食管瘢痕形成引起的狭窄。
34.上述控释糖皮质激素，优选控释糖皮质激素为醋酸曲安奈德的静电纺丝纳米纤维膜由以下方法制备而成：
35.(1)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以六氟异丙醇为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物溶液，浓度为0.06-0.10g/ml；芯层溶液为浓度8％的醋酸曲安奈德溶液；所述醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
36.(2)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴共纺静电纺丝装置的两个注射器中，纺丝电压为14-16kv，喷头至接受装置距离为14-16cm，控制壳层和芯层稳定流速0.013-0.017ml/h，即得。
37.采用聚乳酸己内酯共聚物的六氟异丙醇溶液作为壳层，醋酸曲安奈德溶液作为芯层，严格控制共纺参数，制备的静电纺丝纳米纤维膜缓释效果优异，抗炎效果维持较好。
38.实施例1
39.(a)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以六氟异丙醇为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物(75:25)溶液，浓度为0.08g/ml，芯层溶液浓度为8％的醋酸曲安奈德溶液：醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
40.(b)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴静电纺丝设备(ss-2535，北京永康乐业科技发展有限公司)的两个注射器中，纺丝电压为15kv，喷头至接受装置距离为15cm，控制壳层
和芯层稳定流速0.015ml/h，当电压超过临界值时，芯层和壳层溶液从内外喷至在喷头的顶端，在电场的作用下形成极细的溶液流体飞向接收器并迅速固化为直径在微米以下的超细纤维，于接受装置处接收形成含药纳米纤维膜。
41.实施例2
42.(a)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以六氟异丙醇(购于merck)为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物(75:25)溶液，浓度为0.10g/ml，芯层溶液浓度为8％的醋酸曲安奈德溶液：醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
43.(b)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴静电纺丝设备的两个注射器中，纺丝电压为14kv，喷头至接受装置距离为14cm，控制壳层和芯层稳定流速0.02ml/h，当电压超过临界值时，芯层和壳层溶液从内外喷至在喷头的顶端，在电场的作用下形成极细的溶液流体飞向接收器并迅速固化为直径在微米以下的超细纤维，于接受装置处接收形成含药纳米纤维膜。
44.实施例3
45.(a)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以六氟异丙醇(购于merck)为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物(75:25)溶液，浓度为0.10g/ml，芯层溶液浓度为8％的醋酸曲安奈德溶液：醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
46.(b)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴静电纺丝设备的两个注射器中，纺丝电压为16kv，喷头至接受装置距离为16cm，控制壳层和芯层稳定流速0.01ml/h，当电压超过临界值时，芯层和壳层溶液从内外喷至在喷头的顶端，在电场的作用下形成极细的溶液流体飞向接收器并迅速固化为直径在微米以下的超细纤维，于接受装置处接收形成含药纳米纤维膜。
47.对比例1
48.(a)配制电纺丝溶液：壳层溶液是以三氟乙醇为溶剂的聚乳酸己内酯共聚物(75:25)溶液，浓度为0.10g/ml，芯层溶液浓度为8％的醋酸曲安奈德溶液：醋酸曲安奈德溶液由8.0g醋酸曲安奈德、2.0g氯化钠、1.0mg硫柳汞钠、0.5g聚山梨酯80(吐温80)、4.0g羧甲基纤维素钠加入100ml注射用水；
49.(b)同轴共纺：在环境温度为18-20℃，湿度为45-50％，壳层和芯层溶液完全溶解均匀后，将壳层溶液和芯层溶液分别注入同轴静电纺丝设备的两个注射器中，纺丝电压为14kv，喷头至接受装置距离为14cm，控制壳层和芯层稳定流速0.02ml/h，当电压超过临界值时，芯层和壳层溶液从内外喷至在喷头的顶端，在电场的作用下形成极细的溶液流体飞向接收器并迅速固化为直径在微米以下的超细纤维，于接受装置处接收形成含药纳米纤维膜。
50.试验例1体外释放实验
51.将50mg实施例1-3和对比例1制备的静电纺丝纳米纤维膜和5ml磷酸盐缓冲液(ph7.4)加入离心管中，置于37℃恒温振荡(100r/min)培养箱中，在释放后的1、2、3、6、9、15
天同一时间取上清液1次，然后每5天取样1次，直至30天，每次取样500μl，每次取样后向离心管中补加同体积的新鲜配制的磷酸盐缓冲液，按elisa试剂盒说明操作，用酶标仪于450nm波长处测定各孔od值，计算其累计释放率。
52.表1：糖皮质激素静电纺丝纳米纤维膜(q，％)
[0053][0054]
从以上表中可以看出，在30天之内，本发明实施例1-3制备得到的糖皮质激素静电纺丝纳米纤维膜一直处于上升趋势，而对比例1制备得到的糖皮质激素静电纺丝纳米纤维膜则出现先增高后降低的现象，表面本发明实施例1-3制备得到的糖皮质激素静电纺丝纳米纤维膜具有更好的缓控释效果。
[0055]
应用例
[0056]
刘xx，陕西西安人，患者为食管中段环周性高分化鳞癌，病变长度约7cm，于本医院行食管全周早癌esd术后即刻植入本发明专用于预防esd术后食管狭窄的食管支架。支架植入后患者无胸痛等不适，术后1月行胃镜检查发现食管支架尚存在于食管内，支架两端食管无溃疡形成，无食管狭窄，患者进食顺畅。术后3月复查胃镜发现食管支架已消失，术后创面愈合良好，无瘢痕形成，食管通畅，患者进食顺畅。
[0057]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。