一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是一种头孢丙烯干混悬剂及其应用。


背景技术：

2.头孢丙烯为(6r,7r)-3-丙烯基-7-[(r)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸－水合物，属于β-内酰胺类抗生素。其作用机制与其他头孢菌素类药相似，主要通过阻碍细菌细胞壁生物合成而起抗菌作用，并且其抗革兰阴性杆菌活性和对革兰阴性杆菌β-内酰胺酶的稳定性均比第一代头孢菌素强，应用前景好。
[0003]
将头孢丙烯制备成干混悬剂方便携带，稳定性好，且方便服用；然而速溶型干混悬剂不仅要求快速溶出，还需要合适的物理稳定性，因此，如何提供一种能够保证头孢丙烯干混悬剂的溶出效果以及稳定性的制备方法是本领域技术人员亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

[0004]
有鉴于此，本发明提供了一种头孢丙烯干混悬剂的制备方法，在提高产品稳定性的同时不会影响其溶出效率。
[0005]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0006]
一种头孢丙烯干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0007]
(1)按如下重量分数称取原料：
[0008]
头孢丙烯12-14份，蔗糖50-60份，甘露醇25-35份，羧甲基纤维素钠0.1-0.7份，微晶纤维素0.2-0.5份，胶态二氧化硅0.3-0.8份，氯化钠0.2-0.7份，阿司帕坦0.1-0.5份，香精0.1-0.2份；
[0009]
(2)将头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠混合，得到预混物a；
[0010]
(3)向预混物a中加入蔗糖、甘露醇，混合制得预混物b；
[0011]
(4)预混物b加水，加水量与生产的批量有关，根据批量不同，平均到单剂量的用量在25μl～55μl之间，搅拌混合制成软材，软材制粒后干燥；
[0012]
(5)干燥获得的颗粒加入香精，混合均匀。
[0013]
本发明将头孢丙烯、蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、氯化钠、阿司帕坦以特定比例复配，并通过特定顺序混合、制粒，获得的头孢丙烯干混悬剂稳定性好，药物溶出速度快，适于规模化生产；
[0014]
而且，由于处方中甘露醇和蔗糖的占比较高，其他成分占比小，所以本发明并未将头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠、甘露醇和蔗糖一起混合，而是先将头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠混合，再加入甘露醇和蔗糖，防止了出现混合不均的情况，根据制剂研究的一般考虑，现将小占比的混合均匀后，再与占比大的物料一起混合，能降低混合不均的风险。
[0015]
优选地，步骤(1)中，
[0016]
氯化钠过40目筛，胶态二氧化硅过20目筛，蔗糖过80目筛。
[0017]
优选地，步骤(2)中，
[0018]
混合时转速为20
±
1r/min，混合15
±
1min。
[0019]
优选地，步骤3)中，使用湿法制粒机进行混合，搅拌桨转速为20
±
2r/min，切刀转速22
±
3r/min，混合15
±
1min。
[0020]
优选地，步骤(4)中，
[0021]
使用湿法制粒机进行搅拌混合、制粒：
[0022]
搅拌桨转速：30
±
2r/min，切刀转速30
±
3r/min，混合45
±
5s；检查制粒情况，如制粒不合格，继续加入适量的水，然后再搅拌，搅拌桨转速：30
±
2r/min，切刀转速30
±
3r/min，混合45
±
5s；软材制备完成后，打开湿法制粒机的出料口，将制备的软材用20目筛网制粒，制粒的物料通过真空上料系统，上料至沸腾制粒干燥机进行干燥。
[0023]
制粒目数过小制得的细粉较多，后期流动性不好，影响内包；制粒目数过大，制得的颗粒较大，不利于干燥步骤的干燥，试验表明20目为此工艺中的最适合目数。
[0024]
优选地，步骤(4)中，
[0025]
采用沸腾制粒干燥机进行干燥，进风温度为45
±
15℃，出风温度40
±
10℃，物料温度≤50℃，干燥45
±
1min。
[0026]
优选地，步骤(5)中，
[0027]
混合转速为15
±
1r/min,混合45
±
1min。
[0028]
综上所述，本发明制备的头孢丙烯干混悬剂质量稳定，溶出度高，适于大规模生产。
附图说明
[0029]
图1所示为实施例4纯化水溶出曲线；
[0030]
图2所示为实施例4ph1.0溶出介质溶出曲线。
具体实施方式
[0031]
实施例1
[0032]
一种头孢丙烯干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0033]
(1)按如下重量分数称取原料：
[0034]
头孢丙烯12.5份，蔗糖55份，甘露醇30.1份，羧甲基纤维素钠0.5份，微晶纤维素0.4份，胶态二氧化硅0.5份，氯化钠0.4份，阿司帕坦0.4份，草莓香精0.2份；其中，氯化钠过40目筛，胶态二氧化硅过20目筛，蔗糖过80目筛。
[0035]
(2)依次向多向运动混合机(温州市制药设备厂，型号：hd-200)中投入头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠，关闭桶盖，调整转速为20
±
1r/min，启动机器，混合15
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的周转桶，得到预混物a。
[0036]
(3)将预混物a与蔗糖、甘露醇倒入高效湿法制粒机(重庆南方制药机械厂，型号：hz-250b)中，启动搅拌桨和切刀搅拌15
±
1min，搅拌桨转速为20
±
2r/min，切刀转速为22
±
2r/min，制得预混物b。
[0037]
(4)预混物b加入纯化水搅拌，根据润湿情况补加适量纯化水，平均到单剂量的用量在25μl～55μl之间，边加边启动搅拌桨和切刀搅拌，搅拌桨转速为30
±
2r/min，切刀转速为30
±
3r/min，混合45
±
5s，制成软材。
[0038]
软材制备完成后，打开湿法制粒机的出料口，将制备的软材用20目筛网制粒。
[0039]
将制出的颗粒用真空吸入沸腾制粒干燥机(重庆南方制药机械厂，型号：fl-120b)中进行干燥，调整进风温度为45
±
15℃，出风温度40
±
10℃，物料温度≤50℃，干燥45
±
1min。
[0040]
干燥后的颗粒，用震荡筛进行整粒，震荡筛使用前确认筛网目数为20目，将制好的颗粒装于混合桶中，待总混。
[0041]
(5)取步骤(4)中制备的颗粒与草莓香精倒入自动提升料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司，型号：hzd-1500)，关闭桶盖，调整转速为15
±
1r/min，启动机器，混合45
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的不锈钢周转桶中。
[0042]
(6)取步骤(5)中制备的经检验合格的颗粒用颗粒自动充填包装机进行内包。
[0043]
实施例2
[0044]
一种头孢丙烯干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0045]
(1)按如下重量分数称取原料：
[0046]
头孢丙烯12份，蔗糖60份，甘露醇25份，羧甲基纤维素钠0.7份，微晶纤维素0.5份，胶态二氧化硅0.8份，氯化钠0.7份，阿司帕坦0.1份，草莓香精0.2份；其中，氯化钠过40目筛，胶态二氧化硅过20目筛，蔗糖过80目筛。
[0047]
(2)依次向多向运动混合机(温州市制药设备厂，型号：hd-200)中投入头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠，关闭桶盖，调整转速为20
±
1r/min，启动机器，混合15
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的周转桶，得到预混物a。
[0048]
(3)将预混物a与蔗糖、甘露醇倒入高效湿法制粒机(重庆南方制药机械厂，型号：hz-250b)中，启动搅拌桨和切刀搅拌15
±
1min，搅拌桨转速为20
±
2r/min，切刀转速为22
±
2r/min，制得预混物b。
[0049]
(4)预混物b加入纯化水搅拌，根据润湿情况补加适量纯化水，平均到单剂量的用量在25μl～55μl之间，边加边启动搅拌桨和切刀搅拌，搅拌桨转速为30
±
2r/min，切刀转速为30
±
3r/min，混合45
±
5s，制成软材。
[0050]
软材制备完成后，打开湿法制粒机的出料口，将制备的软材用20目筛网制粒。
[0051]
将制出的颗粒用真空吸入沸腾制粒干燥机(重庆南方制药机械厂，型号：fl-120b)中进行干燥，调整进风温度为45
±
15℃，出风温度40
±
10℃，物料温度≤50℃，干燥45
±
1min。
[0052]
干燥后的颗粒，用震荡筛进行整粒，震荡筛使用前确认筛网目数为20目，将制好的颗粒装于混合桶中，待总混。
[0053]
(5)取步骤(4)中制备的颗粒与草莓香精倒入自动提升料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司，型号：hzd-1500)，关闭桶盖，调整转速为15
±
1r/min，启动机器，混合45
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的不锈钢周转桶中。
[0054]
(6)取步骤(5)中制备的经检验合格的颗粒用颗粒自动充填包装机进行内包。
[0055]
实施例3
[0056]
一种头孢丙烯干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0057]
(1)按如下重量分数称取原料：
[0058]
头孢丙烯14份，蔗糖50份，甘露醇35份，羧甲基纤维素钠0.1份，微晶纤维素0.2份，胶态二氧化硅0.3份，氯化钠0.2份，阿司帕坦0.1份，草莓香精0.1份；其中，氯化钠过40目筛，胶态二氧化硅过20目筛，蔗糖过80目筛。
[0059]
(2)依次向多向运动混合机(温州市制药设备厂，型号：hd-200)中投入头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠，关闭桶盖，调整转速为20
±
1r/min，启动机器，混合15
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的周转桶，得到预混物a。
[0060]
(3)将预混物a与蔗糖、甘露醇倒入高效湿法制粒机(重庆南方制药机械厂，型号：hz-250b)中，启动搅拌桨和切刀搅拌15
±
1min，搅拌桨转速为20
±
2r/min，切刀转速为22
±
2r/min，制得预混物b。
[0061]
(4)预混物b加入纯化水搅拌，根据润湿情况补加适量纯化水，平均到单剂量的用量在25μl～55μl之间，边加边启动搅拌桨和切刀搅拌，搅拌桨转速为30
±
2r/min，切刀转速为30
±
3r/min，混合45
±
5s，制成软材。
[0062]
软材制备完成后，打开湿法制粒机的出料口，将制备的软材用20目筛网制粒。
[0063]
将制出的颗粒用真空吸入沸腾制粒干燥机(重庆南方制药机械厂，型号：fl-120b)中进行干燥，调整进风温度为45
±
15℃，出风温度40
±
10℃，物料温度≤50℃，干燥45
±
1min。
[0064]
干燥后的颗粒，用震荡筛进行整粒，震荡筛使用前确认筛网目数为20目，将制好的颗粒装于混合桶中，待总混。
[0065]
(5)取步骤(4)中制备的颗粒与草莓香精倒入自动提升料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司，型号：hzd-1500)，关闭桶盖，调整转速为15
±
1r/min，启动机器，混合45
±
1min后出料于内套无毒塑料袋的不锈钢周转桶中。
[0066]
(6)取步骤(5)中制备的经检验合格的颗粒用颗粒自动充填包装机进行内包。
[0067]
实施例4
[0068]
取实施例1、2、3样品，分别以纯化水、ph1.0盐酸溶液作为溶出介质进行溶出曲线测定，与参比制剂(lupin ltd在美国上市的头孢丙烯干混悬剂，批号：f701087)进行比较，溶出方法采用浆法(中国药典2010版四部通则0931第二法)，转速为每分钟50转，介质体积900ml，经5min、10min、15min、20min、30min，分别取溶液5ml，作为供试品溶液。溶出度(％)结果见表1及图1-2。
[0069]
表1
[0070]
[0071]
取实施例1、2、3样品，采用dad检测器与参比制剂(lupin ltd在美国上市的头孢丙烯干混悬剂，批号：f701087)进行杂质谱比较，结果见表2～3及图1，该结果表明，实施例与参比制剂检出杂质峰个数、位置基本一致、各杂质峰纯度相当。
[0072]
表2
[0073][0074]
表3
[0075][0076]
取实施例1、2、3样品，在加速条件下(40℃
±
2℃/75％
±
5％rh)与参比制剂(lupin ltd在美国上市的头孢丙烯干混悬剂，批号：f701087)进行稳定性对比考察，结果表明，实施例1、2、3样品的稳定性与参比制剂基本一致。
[0077]
表4
[0078][0079][0080]
实施例5
[0081]
按照上述实施例1的处方配比和制备工艺，选择不同粒径的原料药制备样品以考察原料粒径对溶出的影响。对各制剂小样以纯化水作为溶出介质进行溶出曲线测定，与参比制剂进行溶出曲线对比，结果见表5。研究结果显示，5批原料制备的样品及lupin参比制剂在纯化水中15min的平均溶出量均大于85％，根据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中溶出曲线相似性判定标准，5批原料制备样品的溶出曲线与参比制剂的溶出
曲线相似。因此可确定粒度上限为d50:28.51μm，d90:70.48μm；下限为d50:9.76μm，d90:19.73μm。
[0082]
表5
[0083]
制剂批号对应原料批号d50d90bx220513a20322020039.7619.73bx220513b203220200210.5522.52bx220513c203211100118.6350.28bx220513dbx220401(lab)0323.0357.28bx220513e203211000128.5170.48
[0084]
表6
[0085]
样品10min15min参比制剂(f701087)98.33101.90bx220513a107.08107.37bx220513b111.04111.54bx220513c105.76108.81bx220513d95.5599.84bx220513e88.3695.45
[0086]
实施例6
[0087]
按照实施例1的处方配比和实施例5中粒径范围内原料，不进行预混，将头孢丙烯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、阿司帕坦、氯化钠、蔗糖、甘露醇依次倒入高效湿法制粒机中，启动搅拌桨和切刀搅拌15
±
1min，搅拌桨转速为20
±
2r/min，切刀转速为22
±
2r/min，进行混合，混合过程中取样进行混合均匀性检查。其余制备过程同实施例1。混合均匀性检查结果见表7，表明，将所有物料一起混合，物料混合不均匀，且物料的混合均匀性并未随着混合时间的增加而改善。
[0088]
表7
[0089][0090]
实施例7
[0091]
按照实施例1的处方配比和实施例5中粒径范围内原料，按照实施例1的工艺进行样品制备，除步骤3不启动切刀外，其余参数同实施例1。混合均匀性检查结果见表8，表明，步骤3不启动切刀，物料混合不均匀。混合均匀性检查结果见下表。
[0092]
表8
[0093][0094]
实施例8
[0095]
按照实施例1的处方配比和实施例5中粒径范围内原料，按照实施例1的工艺进行样品制备，但在步骤(4)时将搅拌桨的转速调整为40r/min，切刀的转速调整为40r/min，混合时间调整为60s，其余制备参数同实施例1。按照此工艺制备的样品细粉过多，颗粒松散，对后续内包工序装量的准确性等产生影响。
[0096]
实施例9
[0097]
按照实施例1的处方配比和实施例5中粒径范围内原料，按照实施例1的工艺进行样品制备，但在步骤(4)时将颗粒干燥温度调整如下：进风温度50
±
15℃、出风温度45
±
10℃、物料温度≤55℃，干燥时间40
±
1min，其余制备参数同实施例1进行样品制备。按照此工艺生产的样品与实施例1相比，含量降低，有关物质明显增长，详细对比见表9.
[0098]
表9
[0099][0100][0101]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对上述实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明
将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。