一种依维莫司固体分散体及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种依维莫司固体分散体及其制备方法。
技术背景
2.依维莫司是雷帕霉素的衍生物，通过抑制mtor(哺乳动物体内雷帕霉素靶点)来发挥抗肿瘤作用。依维莫司作为治疗舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾细胞癌患者的抗肿瘤药物，在中国获得上市，商品名为飞尼妥依维莫司还以商品名在欧盟批准用于接受异体肾或心脏移植、低或中度免疫风险的成年患者，预防器官排斥。另外，该药用于治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)，还有无法切除的局部晚期或转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。
3.依维莫司化学名和结构式如下：
4.化学名：(1r,9s,12s,15r,16e,18r,19r,21r,23s,24e,26e,28e,30s,32s,35r)-1,18-二羟基-12-{(1r)-2-[(1s,3r,r)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]-三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。
[0005]
结构式：
[0006][0007]
依维莫司是白色至微黄色的无定形粉末，易溶于乙醇等有机溶剂。但在水、0.1mol/l盐酸溶液以及不同ph(ph＝2.0～10.0)值的缓冲液中溶解度均小于0.1mg/ml。
[0008]
依维莫司属于化学不稳定性药物，在40℃以上温度、光照及溶液条件下容易发生降解反应。
[0009]
解决药物溶解度导致的生物利用度低的问题，常规方案是将难溶性药物制成固体分散体，使药物成为高度分散状态，而且具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。中国专利cn1080120c公开了依维莫司采用溶剂法经减压干燥制备，再经过粉碎处理，得到可用于制剂的固体分散体。该方法的缺点是
①
有机溶剂加热蒸发过程中引起依维莫司降解；
②
干燥效率低，需要加热干燥12小时以上才能使有机溶剂残留达到中国药典规定的限度以下；
③
干燥后物料坚硬，必须经强力粉碎机粉碎，从而导致物料损失，成本增加。
[0010]
中国专利cn106265525公开了采用微波加热干燥的依维莫司固体分散体制备方法。中国专利cn106377507公开了高温喷雾干燥的依维莫司固体分散体制备方法。这两个方
法虽然与传统溶剂蒸发法相比热效率提高和干燥时间缩短，但不能避免依维莫司溶液受热降解的问题。


技术实现要素：

[0011]
基于以上问题，本发明的目的在于解决现有技术中通过有机溶剂加热蒸发成为固体分散体过程中依维莫司的降解以及干燥效率较低、物料处理困难的问题，提供一种既能够有效避免依维莫司的降解、又具有高的干燥效率且干燥后的物料无需粉碎处理即可得到后续制剂工艺可接受的粒径大小的依维莫司固体分散体及其制备方法。
[0012]
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明提供了一种依维莫司固体分散体，该固体分散体中含有依维莫司、水溶性聚合物、多孔状支撑剂、抗氧化剂。
[0013]
优选地，固体分散体中多孔支撑剂的质量百分比3％～50％，优选为5％～20％。
[0014]
进一步地，按质量百分比计，固体分散剂中，依维莫司5％-55％，水溶性聚合物50％-97％、抗氧化剂0.1％-2％,。
[0015]
本发明提供的依维莫司固体分散体是通过以下步骤实现:
[0016]
(1)将依维莫司、水溶性聚合物、多孔性支撑剂、抗氧化剂分别加入到5℃以下，优选为-10℃～0℃冷媒环境中的有机溶剂中，搅拌混合均匀。冷媒环境可以是冷盐水或其他冷却介质。
[0017]
(2)将温度低于0℃的步骤(1)的有机溶剂混合物，以氮气为载气，采用静电喷雾干燥机进行干燥，最终得到平均粒径小于200微米的细颗粒状依维莫司固体分散体。
[0018]
本发明中多孔结构物料上施加静电喷雾干燥，其干燥效率更进一步提高，较低温度下就能实现干燥。
[0019]
进一步的，多孔性支撑剂包括但不限于微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、二氧化硅、蒙脱石中一种或多种，优选的，多孔性支撑剂优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
[0020]
进一步的，水溶性聚合物为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。
[0021]
抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、生育酚中的一种或多种。
[0022]
进一步的，上述步骤(1)中，有机溶剂总用量为固体分散体总量的3倍～20倍。
[0023]
优选地，有机溶剂可以为丙酮、乙醇、乙酸乙酯、丙醇、丁醇中的一种或多种。
[0024]
进一步的，上述步骤(1)中，固体分散体含有抗氧化剂二丁基羟基甲苯、生育酚中的一种或多种。
[0025]
一种优选的依维莫司固体分散体制备方法，具体包括以下步骤：
[0026]
①
向带有搅拌桨的配制罐中加入有机溶剂混合均匀，配制罐夹套中通冷盐水将有机溶剂混合液冷却至0℃以下；
[0027]
②
将水溶性聚合物缓慢倒入配制罐中，搅拌20分钟；
[0028]
③
再加入多孔状支撑剂搅拌10分钟；
[0029]
④
配制罐里加入抗氧化剂和依维莫司，搅拌2-3分钟；
[0030]
⑤
在静电喷雾干燥机中，以氮气为载气，干燥步骤
④
的混合物
[0031]
⑥
出料即得依维莫司固体分散体。
[0032]
本发明的静电喷雾干燥得到的固体分散体平均粒径小于200微米，最优为小于150
微米。这种粒径数值与后续制剂工艺中添加的填充剂粒径接近，避免粒径差异导致的物料分层等问题。
[0033]
本发明的有益效果：
[0034]
本发明的依维莫司固体分散剂中添加多孔支撑剂，增加固体分散体细颗粒之间孔隙，大量的空隙存在，使得颗粒内部的有机溶剂挥发更为容易；同时采用静电喷雾干燥工艺，在干燥时对物料施加静电电荷，使物料中有机溶剂在静电效应下，通过迁移排斥至表面迅速挥发。基于本发明中多孔支撑剂构成的多孔结构物料和施加静电喷雾干燥工艺的相辅相成，其干燥效率更进一步提高，较低温度下就能实现干燥。
[0035]
依照发明的物料组成和静电喷雾技术，固体分散体在低于5℃温度下，通过静电喷雾机，直接得到平均粒径小于200微米的细颗粒状。降低了依维莫司的高温降解程度，同时喷雾静电干燥后直接得到细颗粒状依维莫司固体分散体，无需额外的粉碎和干燥过程。节省了人力物力，提高制备效率。
附图说明
[0036]
图1为实施例2制备的依维莫司固体分散体粒径分布图。
具体实施方式
[0037]
以下通过实施例进一步阐述本发明的实施过程，需要说明的是这些实施例并非限定对本发明保护范围的限制。本发明不限于本文所描述的实施例，这些实施例的目的在于对本发明内容更加全面的了解。对本发明内容所作的等同替换，仍属于本发明的保护范围之内。
[0038]
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料、仪器设备等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得，下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
[0039]
实施例1
[0040]
本发明方法制备依维莫司固体分散体
[0041]
处方：
[0042][0043]
制作工艺：
[0044]
制备过程为将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、二丁基羟基甲苯、依维莫司分别加入装有-10～0℃的冷盐水中冷却至0℃以下有机溶剂的配置罐，搅拌充分分散，加入顺序不分先后；以氮气为载气，在静电喷雾干燥机中干燥。
[0045]
一种实施方式为：
[0046]
①
带有搅拌桨的配制罐中加入乙醇和丙酮混合均匀，夹套中通-5℃冷盐水冷却至0℃以下。
[0047]
②
将羟丙基甲基纤维素缓慢倒入配制罐中，搅拌20分钟。
[0048]
③
再加入二氧化硅搅拌10分钟
[0049]
④
配制罐里快速加入二丁基羟基甲苯和依维莫司，搅拌2-3分钟。
[0050]
⑤
氮气做载气，在静电喷雾干燥机中将步骤
④
的混合物干燥。
[0051]
⑥
出料即得依维莫司固体分散体。
[0052]
本发明所使用的本发明使用的polardry001静电喷雾干燥机购自斯普瑞喷雾系统公司。
[0053]
实施例2～7
[0054]
依照本发明方法制备依维莫司固体分散体
[0055]
将依维莫司和各组分分别按质量比加入装有0℃以下溶剂的配置罐，不分先后顺序，搅拌充分分散，氮气为载气，采用静电喷雾机干燥。
[0056]
处方：
[0057] 实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7依维莫司10101562030羟丙基甲基纤维素69.8581.75-8760-聚维酮
‑‑
65
‑‑
60玉米淀粉
‑‑‑
6.8
‑‑
二氧化硅
‑‑‑‑
19.59微晶纤维素20819.9
‑‑‑
二丁基羟基甲苯0.150.250.10.20.51丙酮6倍量5倍量3倍量10倍量4倍量5倍量乙醇6倍量4倍量2倍量8倍量8倍量5倍量
[0058]
制作工艺：按照实施例1的制作工艺操作。
[0059]
对比例1
[0060]
处方：
[0061][0062]
①
带有搅拌桨的配制罐中加入乙醇和丙酮混合均匀。
[0063]
②
将羟丙甲纤维素缓慢倒入配制罐中，搅拌20分钟。
[0064]
③
再加入二氧化硅搅拌10分钟
[0065]
④
配制罐里快速加入二丁基羟基甲苯和依维莫司，搅拌2-3分钟。
[0066]
⑤
将
④
步骤中所得物料，55℃温度及《0.085mpa真空下，干燥除去有机溶剂。
[0067]
实施例8
[0068]
固体分散体粒径测定试验
[0069]
1)检测仪:激光粒度仪(干法)
[0070]
2)折射率：1.347
[0071]
3)遮光率：2.64
[0072]
4)吸收率：0.1
[0073]
5)分散介质：空气
[0074]
6)试验结果
[0075]
表1
[0076] 实施例1实施例3实施例6对照例1平均粒径(d50)119μm105μm116μm—固体分散体外观细粉细粉细粉大块
[0077]
从表1可以看出，低温静电喷雾干燥得到的固体分散体为细粉状，无需粉碎可以直接与其他药剂学常规填充剂、崩解剂、润滑剂混合后压制成片剂。采用真空蒸发工艺制备的对比例1，物料粘壁严重，取出来为大块，必须经过高效粉碎设备粉碎后才能与其他赋形剂混合。图1为实施例2粒径分布图。