一种防治阿尔茨海默症的组合物的制作方法

本发明涉及一种含有重组霍乱毒素b亚单位(rctb)、益生菌、叶酸类物质、维生素b12、维生素d以及药品和保健品可接受辅料的药物组合物及其用途，属于药学和保健食品领域。

背景技术：

1、随着人民生活水平的提高和医疗保健技术的发展，我国人口的平均预期寿命有很大的提升，60岁以上老年人占总人口的比例不断上升。科学研究发现，60岁以后人类脑细胞衰老速度开始加快，学习、记忆力下降，阿尔茨海默病发生风险逐渐升高。

2、阿尔茨海默症(alzheimer disease,ad)是临床常见的中枢神经系统变性疾病，其主要临床表现为进行性认知障碍和记忆减退，其特征性病理变化为脑组织细胞外的β淀粉样蛋白(amyloidβprotein，aβ)沉积、细胞内tau蛋白过度磷酸化引发的神经原纤维缠结、神经元丢失以及以乙酰胆碱为代表的神经递质的减少。ad患者的症状表现为认知功能损害和精神异常，最终导致生活无法自理，这不仅会严重影响患者的生活质量，也给患者家庭和社会带来沉重的负担。ad成为老年医学面临的严峻挑战，目前尚无理想的治疗药物和方法，因此预防ad具有十分重要意义。

3、霍乱是一种由霍乱弧菌引起的高度传染性急性脱水性腹泻疾病。霍乱的病理是由于霍乱弧菌定殖于小肠，随后产生霍乱毒素。霍乱毒素b亚单位(ctb)可以作用于t细胞、b细胞或抗原提呈细胞，通过多种机制直接激活免疫系统，因此可用作疫苗的佐剂。重组霍乱毒素b亚单位主要由大肠埃希菌(e.coli菌)重组表达得到的，不抑制肿瘤坏死因子-α(tnf-α)的产生。目前，重组霍乱毒素b亚单位主要用于口服霍乱疫苗、免疫佐剂、蛋白质载体以及神经科学研究。

4、人体肠道的益生菌能够产生大量的有益维生素和氨基酸，既可帮助消化，促进营养物质吸收，刺激有益菌生长，又可提供蛋白质。益生菌能直接参与肠道内生物屏障的构成，发挥对致病菌和条件致病菌的拮抗作用，促进优势种群生长，调整肠道微生态平衡。

5、叶酸作为一种人体必需的b族维生素，具有重要的神经营养功能，孕妇对叶酸的需求量比正常人高4倍，孕妇缺乏叶酸可能导致胎儿神经管畸形、胎盘早剥、妊娠高血压、巨幼红细胞贫血、胎儿发育迟缓等不良后果。维生素b12是一种影响人体大脑运转、能量产生、脂肪酸合成的重要营养元素，也是dna合成和维护神经系统所必需的营养物质。维生素d是一种脂溶性维生素，具有促进钙磷吸收、骨基质钙化和有利骨形成作用，可促进骨骼发育，防止儿童佝偻病及中老年人骨质疏松症。

6、我们在实验中对上述各物质进行多种形式、不同配比的组合应用探索，结果发现，将一定比例重组霍乱毒素b亚单位、益生菌、叶酸、维生素b12和维生素d联合使用能有效提高认知障碍模型大鼠的空间记忆能力。据此，本发明通过优选提供一款具有协同作用的多成分组合物，用于预防或辅助治疗ad，可提高临床疗效及患者服用依从性，是对现有ad产品技术的显著改进。

技术实现思路

1、为克服传统的防治阿尔茨海默症相关保健产品存在的不足，本发明提供一种安全有效防治阿尔茨海默症的组合物。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种组合物，包括：

4、a)0.5-5份的重组霍乱毒素b亚单位；b)100-500份的益生菌；c)0.1-1.0份的叶酸类物质；d)0.005-0.05份的维生素b12；e)0.002-0.05份的维生素d；f)可接受的赋形剂或载体或其混合物。

5、在本发明中，作为一种优选，重组霍乱毒素b亚单位为1-2份，益生菌200-400份，叶酸类物质为0.2-0.8份，维生素b12为0.01-0.025份，维生素d为0.005-0.025份。

6、在本发明中，份可以是微克、毫克、克、微升、毫升、分升等。

7、在本发明中，重组霍乱毒素b亚单位、益生菌、叶酸类物质、维生素b12和维生素d质量比为0.5-5：100-500：0.1-1.0：0.005-0.05：0.002-0.05。

8、在本发明中，作为一种优选，重组霍乱毒素b亚单位、益生菌、叶酸类物质、维生素b12和维生素d质量比为1-2：200-400：0.2-0.8：0.01-0.025：0.005-0.025。

9、在本发明中，叶酸类物质选自5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质中的一种。

10、在本发明中，维生素d选自维生素d2、维生素d3或其他各组来源的各种维生素d形式中的一种。

11、在本发明中，维生素b12选自钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物的一种。

12、在本发明中，益生菌选自两歧双歧杆菌、长双歧杆菌(长双歧杆菌亚种)、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌(副干酪乳酪杆菌)、干酪乳杆菌(干酪乳酪杆菌)、发酵乳杆菌(发酵粘液乳杆菌)、植物乳杆菌(植物乳植杆菌)中的一种或多种。

13、在本发明中，益生菌优选副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌中的一种或多种。

14、在本发明中，可接受的赋形剂或载体或其混合物包括以药用或食品用糖类或功能性甜味剂、填充剂、润湿剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

15、在本发明中，所述组合物的剂型为药学、保健食品可接受的剂型，包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的ph依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、压片糖果、固体饮料、糖浆剂、粉剂、冻干粉、膜剂或贴剂等剂型，其中优选片剂、胶囊剂、压片糖果、液体制剂、固体饮料、糖浆剂、口服液、冻干粉、含片、咀嚼片、颗粒剂、混悬液、乳剂、滴剂或粉剂。

16、在本发明中，所述组合物可进一步制成流体乳品、乳制品、发酵饮料、奶粉、豆浆、果汁、运动饮料、甜点、果冻、糖果、婴儿食品、健康食品、动物饲料、中草药组合物或膳食补充品。

17、在本发明中，所述组合物在制备用于改善老年人记忆和认知的产品中的用途。

18、在本发明中，所述组合物在制备用于辅助预防和/或治疗阿尔茨海默症的产品中的用途。

19、在本发明中，所述组合物在制备用于提高神经元细胞活力的产品中的用途。

20、在本发明中，所述改善记忆和认知的用途还包括改善脑外科术后认知功能障碍、酒精或药物引起的认知缺损、aids痴呆综合征、注意力缺陷症、帕金森病、多发梗塞性痴呆、年龄相关的认知缺损、失认症、健忘症、遗忘症、学习障碍、学习缺损、记忆缺损、记忆丧失、智力迟钝、轻度认知缺损、创伤后精神紧张性障碍等。

21、在本发明中，所述组合物可以药品、保健食品、功能食品或特殊医学用途食品等形式存在。

22、本发明的有益效果是：本发明提供一种防治阿尔茨海默症的组合物，在精选特定种类和用量益生菌的基础上，创造性地添加了免疫佐剂重组霍乱毒素b亚单位以及叶酸、维生素b12和维生素d三种维生素，显著预防或改善阿尔茨海默症患者的认知缺陷与学习记忆障碍，提高神经元细胞活力，其效果产生了令人意想不到的协同作用，远强于重组霍乱毒素b亚单位、益生菌、叶酸类物质、维生素b12和维生素d单独应用的作用效果，且作用安全，为阿尔茨海默症的防治提供了新的解决方案，特别适合于记忆力下降的中老年人预防或辅助治疗ad。