兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，特别涉及一种快速释放的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。

背景技术：

1、兰索拉唑是第二代质子泵抑制类抗溃疡药，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、zollinger-ellison综合征（胃泌素瘤）等，可广泛用于治疗与胃酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。化学名称为∶2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1h-苯并咪唑；其结构式为：。

2、兰索拉唑于1991年由日本武田公司研制开发成功，主要剂型有肠溶胶囊、片剂和注射剂，兰索拉唑肠溶胶囊以商品名为“takepron”在日本上市。在我国上市的品种有兰索拉唑肠溶胶囊、兰索拉唑口崩片和注射用兰索拉唑。武田中国分公司上市生产的兰索拉唑肠溶胶囊商品名为“达克普隆”。

3、兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，现有技术制备的兰索拉唑肠溶微丸，其肠溶层在胃液中至少保持2小时把酸液隔离在药丸外；以免被酸破坏，而当到达小肠时其肠溶层逐渐化开，之后隔离层、药芯逐个溶解释放。整个过程缓慢，10分钟药物释放50%以下。需要发现新的兰索拉唑肠溶微丸制备技术，以使兰索拉唑在肠液中能够快速释放。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种快速释放的兰索拉唑肠溶微丸。

2、本发明的目的之二在于提供一种上述快速释放的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，以使兰索拉唑在肠液中能够快逮释放，缩短药物起效时间，大幅度提高了生物利用度。

3、根据本发明的一个方面，提供一种快速释放的兰索拉唑肠溶微丸，其包括载药层、隔离层和肠溶层，所述载药层，以重量份计，包括：

4、空白丸芯            90~210份，

5、兰索拉唑            15~30份，

6、崩解剂a             1~3份，

7、十二烷基硫酸钠      0.4~2.4份，

8、填充剂              0~10份，

9、碱保护剂            5~15份，

10、粘合剂a             1~4份，

11、10%~50%乙醇水溶液   100~250份。

12、其中，将所述兰索拉唑、崩解剂a、十二烷基硫酸钠、填充剂、碱保护剂、粘合剂a与10%~50%乙醇水溶液制成混悬液，采用流化床底喷包衣技术喷至空白丸芯上制成载药层。

13、进一步地，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉蔗糖丸芯的至少一种，粒径优选为0.71~0.9mm。

14、进一步地，所述崩解剂a为水溶性的崩解剂，优选为羧甲淀粉钠、大豆多糖中的至少一种。

15、进一步地，所述填充剂选自甘露醇、蔗糖中的至少一种。

16、进一步地，所述碱保护剂选自碳酸镁、碳酸氢钠中的至少一种。

17、进一步地，所述粘合剂a选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的至少一种。

18、进一步地，所述隔离层，以所述载药层组成的含活性成分的微丸芯200份为基准，以重量份计，包括：

19、崩解剂b             1~3份，

20、粘合剂b             3~6份，

21、碳酸镁              15~21份，

22、纯化水              120~200份。

23、其中，将所述崩解剂b、粘合剂b、碳酸镁与纯化水制成混悬液，采用流化床底喷包衣技术喷至所述载药层组成的含活性成分的微丸芯上制成隔离层。

24、进一步地，所述崩解剂b为水溶性的崩解剂，优选为羧甲淀粉钠、大豆多糖中的至少一种。

25、进一步地，所述粘合剂b选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的至少一种。

26、进一步地，所述肠溶层，以包覆隔离层的微丸200份为基准，以重量份计，包括：

27、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯水分散体        125~150份，

28、聚乙二醇                              3~4.5份，

29、滑石粉                                18~22.5份，

30、纯化水                                180~230份。

31、根据本发明的另一个方面，提供一种快速释放的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，所述兰索拉唑肠溶微丸包括载药层、隔离层和肠溶层，其中，所述载药层的制备方法包括以下步骤：

32、将粘合剂a和崩解剂a加入10%~50%乙醇水溶液中，搅拌溶解；

33、加入碱保护剂、十二烷基硫酸钠，可选地加入填充剂，搅拌均匀，加入兰索拉唑，搅拌均匀，得包衣液1；

34、将包衣液1采用流化床底喷包衣技术喷至空白丸芯上，形成含活性成分的微丸芯。

35、进一步地，在载药层的制备时，所述流化床底喷包衣的操作参数为：物料温度：35~50℃；进风温度：60~90℃；喷液速度：8~40rpm；喷枪压力：1.5~2.5bar；风量：60~100m³/h。

36、进一步地，所述隔离层的制备方法包括以下步骤：

37、将粘合剂b、崩解剂b加入纯化水中，搅拌溶解，再加入碳酸镁，搅拌均匀，得包衣液2；

38、将包衣液2采用流化床底喷包衣技术喷至所述含活性成分的微丸芯上，形成包覆隔离层的微丸。

39、进一步地，所述包覆隔离层的微丸相对于含活性成分的微丸芯，增重约为9%~15%。

40、进一步地，在所述隔离层的制备时，所述流化床底喷包衣的操作参数为：物料温度：35~50℃；进风温度：60~90℃；喷液速度：8~20rpm；喷枪压力：1.5~2.5bar；风量：60~100m³/h。

41、进一步地，所述肠溶层的制备方法包括以下步骤：

42、将甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯水分散体、聚乙二醇、滑石粉加入中纯化水中，分散均匀，得包衣液3；

43、将包衣液3采用流化床底喷包衣技术喷至所述包覆隔离层的微丸上，形成所述兰索拉唑肠溶微丸。

44、进一步地，所述兰索拉唑肠溶微丸相对于包覆隔离层的微丸，增重约为29%~36%。

45、进一步地，在所述肠溶层的制备时，所述流化床底喷包衣的操作参数为：物料温度：25~35℃；进风温度：30~50℃；喷液速度：8~22rpm；喷枪压力：1.5~2.5bar；风量：60~100m³/h。

46、本发明的有益效果：

47、原研是采用离心式粉末层积上药制备兰索拉唑肠溶微丸，其对设备要求高，因国内离心造粒机容积较小，干燥效率低，气流难以控制，粉末进料系统技术不成熟，导致离心造粒法的应用受限。本发明开发了一种新的兰索拉唑微丸制剂的制备方法，首次将水溶性崩解剂溶于水或低浓度乙醇水溶液，采用流化床底喷包衣技术进行上药、包衣，首次将崩解剂以溶液的形式在流化床底喷包衣技术中进行上粉。与流化床法不加崩解剂相比，解决了难溶性药物微丸制剂溶出迟缓，溶出度偏低的问题。

48、本发明开发了一种新的适合难溶性药物制备成微丸的制备方法，解决了难溶性药物制备成微丸时对离心造粒设备的依赖问题，有效提高了微丸制备的生产效率，缩短了生产周期，降低了生产成本，并且可以满足小颗粒的包衣需求。