一种缓释药物栓塞微球及其制备方法与流程

本申请涉及栓塞微球领域，具体而言，涉及一种缓释药物栓塞微球及其制备方法。

背景技术：

1、传统tace(transcatheter arterial chemoembolization，动脉栓塞治疗)常用碘油-化疗药物混合乳剂栓塞，但存在缺陷：无法获得长时间的药物作用时间，存在全身不良反应。载药栓塞微球(deb-tace)和其他栓塞剂相比，具有独特的成球外观和良好的栓塞性能，而且更加安全有效，可以负载着化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长药物与肿瘤细胞的作用时间。如果载药栓塞微球的释药时间更长，那么可以显著提高药物与肿瘤细胞的作用时间，临床治疗效果会更加优异。

2、国外上市的栓塞微球中，载药栓塞微球只有英国biocompatibles公司的dc和美国biosphere公司的国内同类产品只有恒瑞医疗的载药微球获批生产。

3、但是现有的载药栓塞微球使用过程中药物释放速度快，20h后即释放70％以上的药物，之后只有很少量药物释出。载药微球药物释放快，减少了药物与肿瘤细胞的作用时间，从而降低了治疗效果。为了延长载药栓塞微球的释药时间，通常需要非常复杂的制备方法以重新设计微球结构，成本难免会随之升高。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种缓释药物栓塞微球及其制备方法，制备方法简便，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能。

2、第一方面，本申请实施例提供了一种缓释药物栓塞微球的制备方法，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；

3、水相溶液包含水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，水溶性单体为同时带有离子官能团和不饱和键的化合物，交联剂为同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物；

4、油相溶液包含油溶性分散剂和油性溶剂，油溶性分散剂选自司盘系列化合物、吐温系列化合物和改性纤维素系列化合物中的任意一种或多种，油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5。

5、在上述技术方案中，按照常规的栓塞微球制备路径，以同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物作为交联剂，在油包水的反相悬浮聚合体系中，交联剂既可以和水溶性单体经自由基聚合形成线型聚合物，同时交联剂的缩醛结构还可以与水溶性高分子化合物裸露的羟基结合，从而形成具有复杂互穿网络结构的栓塞微球。尤其是油相溶液所采用的油性溶剂为两种溶剂的混合液，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能，可缓慢释放药物。本申请实施例的栓塞微球的制备方法简便，制备的栓塞微球载药效果与同类产品相当，但释药速度更慢。

6、在一种可能的实现方式中，第一溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯，第二溶剂为丙酮和/或甲醇，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:10～130:10。

7、在一种可能的实现方式中，水溶性单体选自同时带双键和羧酸根的羧酸化合物、羧酸盐化合物，同时带双键和磺酸根的磺酸化合物、磺酸盐化合物中的任意一种或多种；

8、水溶性单体的中和度为40～80％，水溶性单体的中和度可以通过添加中和剂进行调节。

9、在一种可能的实现方式中，水相溶液中的水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％；

10、油相溶液中的油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％；

11、水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20。

12、在一种可能的实现方式中，水相溶液通过以下方法制得：

13、先将水溶性高分子化合物加入到水中配制为高分子水溶液，将水溶性单体、引发剂和交联剂加入到水中配制为单体水溶液；再将高分子水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。

14、在一种可能的实现方式中，油相溶液通过以下方法制得：

15、将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。

16、在一种可能的实现方式中，反相悬浮聚合包括以下步骤：在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向体系中加入催化剂，保持搅拌和加热状态，在40～80℃下反应至少1h，然后停止搅拌和加热。

17、在一种可能的实现方式中，催化剂为四甲基乙二胺，催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％；搅拌速率为50～2000rpm。

18、第二方面，本申请实施例提供了一种缓释药物栓塞微球，其采用第一方面提供的缓释药物栓塞微球的制备方法制得。

技术特征：

1.一种缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；

2.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯，所述第二溶剂为丙酮和/或甲醇，所述第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:10～130:10。

3.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相溶液中的所述水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，所述水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，所述引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，所述交联剂的质量百分数为0.1～2wt％；

5.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相溶液通过以下方法制得：

6.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油相溶液通过以下方法制得：

7.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，反相悬浮聚合包括以下步骤：在室温搅拌条件下，向所述油相溶液中缓慢滴加所述水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向体系中加入催化剂，保持搅拌和加热状态，在40～80℃下反应至少1h，然后停止搅拌和加热。

8.根据权利要求7所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四甲基乙二胺，所述催化剂的质量为所述水相溶液质量的1～5％；所述搅拌速率为50～2000rpm。

9.一种缓释药物栓塞微球，其特征在于，其采用如权利要求1至8中任一项所述的缓释药物栓塞微球的制备方法制得。

技术总结
本申请提供一种缓释药物栓塞微球及其制备方法，涉及栓塞微球领域。缓释药物栓塞微球的制备方法主要是将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5。本申请实施例的缓释药物栓塞微球的制备方法简便，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能。

技术研发人员：张昌中,孙宏涛,杨柳鸿,孙蓬,车海波
受保护的技术使用者：科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12