一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法与流程

1.本技术涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法。


背景技术：

乳酸左氧氟沙星可用来治疗敏感菌引起的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等全身感染，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，因此目前被广泛使用，但是乳酸左氧氟沙星属于氟喹诺酮类抗生素范畴，一旦错误用药或者发生过敏反应极有可能造成对器官不可逆转的损伤，随着该药物应用范围的增加，有关该类药物存有诸多副作用的报道也日趋增多，包括与过敏反应无关的肝毒性、中枢神经与外周神经异常和血糖变化异常，在机体对该类药物敏感度高的情况下注射，可能出现严重的不适，因此，预防和减少左氧氟沙星不良反应发生成为临床治疗中的一个重要亟需解决的问题。


技术实现要素：

3.为了降低乳酸左氧氟沙星发生不良反应从而对人体产生刺激的可能性并降低药物副作用，本技术提供一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法。
4.第一方面，本技术提供一种乳酸左氧氟沙星注射液，采用如下的技术方案：一种乳酸左氧氟沙星注射液，原料包括以重量份计的：乳酸左氧氟沙星原药0.4-0.6份、羟化卵磷脂5-8份、油酸10-12份、助溶剂2-5份、葡萄糖水溶液25-35份、三磷酸胞苷二钠0.4-0.8份和利多卡因水溶液0.1-0.3份。
5.通过采用上述技术方案，难溶性药物乳酸左氧氟沙星在油相中可以完全溶解，因此，采用油酸可以将药物充分溶解在其中，然后通过采用羟化卵磷脂，并且加入可控制注射剂渗透压的葡萄糖水溶液，结合形成水包油型乳剂；水包油型乳剂具有很好的疏水药物载药能力，透过血脑屏障的能力较强，且乳剂对淋巴系统具有靶向亲和性，使得药物具有较高的生物利用度，并且把可能对身体其它细胞所受的刺激降到最小，控制药物在血液中就被大量的释放，减缓血药浓度增长，避免出现飙升现象，水包油的质地流动性较好无明显的疼痛感，可以与葡萄糖水溶液快速混溶；通过加入三磷酸胞苷二钠来减少药物敏感体质的人群发生的一些具神经毒性副作用的可能性，营养大脑和神经系统并提升其的免疫力和恢复力，进而减小药物对神经系统的刺激，降低用药风险；采用碳酸利多卡因水溶液，通过利多卡因类药物可减轻敏感人群在注射乳剂时的疼痛感，减轻对皮肤的刺激，并且利多卡因类药物对血管的扩张作用与靶向作用相结合使得注射液更快速地前往淋巴系统发挥药效，减轻感染引发的淋巴肿大，因此，本技术的注射液可以获得对人体温和刺激小，但对炎症、感染快速有效起作用的效果。
6.优选的，所述羟化卵磷脂的hlb值为10-12。
7.通过采用上述技术方案，采用羟化卵磷脂注射进入人体可以在保护心脏、调节大
脑脑细胞的活性化程度和乳化清除血脂等方面起到作用，并且采用hlb值在10-12范围内的羟基化卵磷脂，利用羟基化卵磷脂亲水性质好的特点，可以形成流动性良好的水包油型乳剂注射液。
8.优选的，所述助溶剂包括重量比为1:1的聚乙二醇和乙醇。
9.优选的，所述利多卡因水溶液为盐酸利多卡因与碳酸氢钠溶液在二氧化碳饱和条件下制成的碳酸利多卡因水溶液。
10.采用上述技术方案，通过与碱性的碳酸氢钠反应调节了盐酸利多卡因的ph，使其注射液ph达到相应标准，中和酸性使得注射剂体系与弱碱性的血液体系环境相同，使得注射液温和不刺激。
11.优选的，所述葡萄糖水溶液葡萄糖的浓度为5-8wt％。
12.采用上述技术方案，通过添加葡萄糖可调控注射液体系的渗透压，进而维持血液中的浓度、渗透压指数的平衡；并且当喹诺酮类注射出现异常血糖变化时，通常注射前三天为血糖异常下降，此时注射液中葡萄糖可以起到补偿作用，避免出现重度低血糖。
13.第二方面，本技术提供一种乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法，采用如下的技术方案：一种乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：s1、将原料药与油酸混合，搅拌至完全溶解，得到油相；s2、在油相中加入葡萄糖水溶液和羟化卵磷脂，使用高剪切乳化剂进行高剪切处理，得到乳酸左氧氟沙星初乳；s3、加入助溶剂、三磷酸胞苷二钠、碳酸利多卡因水溶液，然后继续搅拌混合5-15min，得到乳酸左氧氟沙星注射液。
14.优选的，所述s2骤中进行的高剪切操作，以转速为24000-26000rpm进行剪切。
15.通过采用上述技术方案，通过高剪切处理，将油相剪切打碎成肉眼不可见的微小油滴，相较于传统混合剪切，油滴打碎更细小，剪切效果好，并且节约了大量的混合剪切时间。
16.优选的，所述乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法还包括步骤s4：将得到的乳酸左氧氟沙星注射液进行2-4次超高压纳米均质处理。
17.通过采用上述技术方案，然后进行均质，使得油滴的大小体积相近，避免因油滴大小不一导致的药物释放量不均，最后造成注射后血药浓度不平稳的现象出现。
18.综上所述，本技术具有以下有益效果：1、由于本技术采用制备水包油型乳剂注射液，具备良好的疏水药物载药能力,注射液流动性好，注射过程无明显疼痛感，有淋巴系统靶向亲和性对人体其他细胞伤害小，乳剂注射液在血液中药物释放量较少，仅有很少部分药物参与肝肠循环，因此降低了对脏器的刺激。
19.2、本技术中优选碳酸利多卡因水溶液与水包油的乳剂注射液的特点相配合，由于乳剂注射液透过人体血脑屏障速度更快利多卡因类成分扩张血管加快药物流通分散，该剂型有效减少参与人体肝肠循环的药物量，给脏腑减轻代谢负担，因此本技术中制得的乳酸左氧氟沙星注射液不仅作用温和且快速有效，适合需要治疗感染疾病的身体虚弱或对药物敏感性高的人群使用。
20.3、本技术的方法，通过采用三磷酸胞苷二钠和卵磷脂配合，可以营养脑部细胞与神经细胞从而来提升脑神经系统的抵抗力和恢复力，减小药物对神经元的刺激，对人体更温和。
具体实施方式
21.以下结合实施例对本技术作进一步详细说明，予以特别说明的是：以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，以下实施例中所用原料除特殊说明外均可来源于普通市售。
22.本技术中所述的碳酸利多卡因水溶液为江苏济川制药有限公司出售的耐乐品。实施例
23.实施例1一种乳酸左氧氟沙星注射液，原料包括：乳酸左氧氟沙星原药0.4g、羟化卵磷脂5g、油酸10g、聚乙二醇1g、乙醇1g、5wt％葡萄糖水溶液25g、三磷酸胞苷二钠0.4g和碳酸利多卡因水溶液0.1g。
24.一种乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：s1、将乳酸左氧氟沙星原药与油酸混合，搅拌至完全溶解，得到油相；s2、在油相中加入葡萄糖水溶液和羟化卵磷脂，使用高剪切乳化机对混合的水相、油相和羟化卵磷脂组分进行转速为24000rpm的高剪切处理10s，即得乳酸左氧氟沙星初乳；s3、加入聚乙二醇、乙醇、三磷酸胞苷二钠和碳酸利多卡因水溶液，然后继续搅拌混合5min，得到乳酸左氧氟沙星注射液；s4、使用超高压纳米均质机处理2次乳酸左氧氟沙星注射液，压力为1400bar。
25.实施例2一种乳酸左氧氟沙星注射液，原料包括：乳酸左氧氟沙星原药0.5g，羟化卵磷脂6.5g，油酸11g，聚乙二醇2g，乙醇1.5g，6.5wt％葡萄糖水溶液30g、三磷酸胞苷二钠0.6g、碳酸利多卡因水溶液0.2g。
26.一种乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：s1、将原料药与油酸混合，搅拌至完全溶解，得到油相；s2、在油相中加入6.5wt％葡萄糖水溶液和羟化卵磷脂，使用高剪切乳化机对混合的水油两相进行转速为25000rpm的高剪切处理12.5s，得到乳酸左氧氟沙星初乳；s3、加入聚乙二醇，乙醇、三磷酸胞苷二钠和碳酸利多卡因水溶液，然后继续搅拌混合10min，得到乳酸左氧氟沙星注射液；s4、使用超高压纳米均质机处理3次，压力为1500bar。
27.实施例3一种乳酸左氧氟沙星注射液，原料包括：乳酸左氧氟沙星原药0.6g、羟化卵磷脂8g、油酸12g、聚乙二醇3g、乙醇2g、葡萄糖水溶液35g、三磷酸胞苷二钠0.8g和碳酸利多卡因水溶液0.3g。
28.一种乳酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：s1、将原料药与油酸混合，搅拌至完全溶解，得到油相；s2、在油相中加入葡萄糖水溶液和羟化卵磷脂，使用高剪切乳化机对混合的水油
两相进行转速为26000rpm的高剪切处理15s，得到乳酸左氧氟沙星初乳；s3、加入助溶剂、三磷酸胞苷二钠、碳酸利多卡因水溶液，然后继续搅拌混合15min，得到乳酸左氧氟沙星注射液；s4、使用超高压纳米均质机处理4次，压力为1600bar。
29.实施例4一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于在步骤s3中为将碳酸利多卡因水溶液等量替换盐酸利多卡因水溶液。
30.实施例5一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于，在步骤s2中未采用高剪切，采用转速为8000rpm的低转速普通剪切并延长剪切时间至15min。
31.实施例6一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于，未经过匀步骤s4中3次均质处理。
32.对比例对比例1一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于：将原料中葡萄糖水溶液等量替换为纯水。
33.对比例2一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于：不添加三磷酸胞苷二钠原料，即为在步骤s3中不添加三磷酸胞苷二钠。
34.对比例3一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于：在原料中不添加碳酸利多卡因水溶液。
35.对比例4一种乳酸左氧氟沙星注射液，根据实施例1中的方法实施，其不同之处在于：采用大豆油脂作为油相。
36.性能检测试验1.血药浓度变化2.不良反应实验3.ph检测检测方法/试验方法1.血药浓度变化：将健康小白鼠放入试验箱中投喂3d后，给小鼠注射50微升本技术中制得的乳酸左氧氟沙星注射液，分别在注射0.5h、1h、4h、12h、24h、48h检测其血药浓度。
37.2.不良反应实验：将10只健康小白鼠放入试验箱中投喂相同量食物3d后，给每只小鼠注射50微升本技术中制得的乳酸左氧氟沙星注射液，观察小鼠反应，每天检测一次血糖含量，检测结果见表1。
38.3.ph检测：采用ph计对实施例和对比例中制得的乳酸左氧氟沙星注射液ph值进行检测，检测结果见表2。
39.将实施例1中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.07μg/ml，1h时1.83μg/ml，4h时0.66μg/ml，12h时0.55μg/ml，24h时0.52μg/ml，48h时0.33μg/ml。
40.将实施例2中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.08μg/ml，1h时1.85μg/ml，4h时0.68μg/ml，12h时0.53μg/ml，24h时0.51μg/ml，48h时0.35μg/ml。
41.将实施例3中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.06μg/ml，1h时1.79μg/ml，4h时0.67μg/ml，12h时0.54μg/ml，24h时0.52μg/ml，48h时0.34μg/ml。
42.将实施例4中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.12μg/ml，1h时1.88μg/ml，4h时0.63μg/ml，12h时0.56μg/ml，24h时0.53μg/ml，48h时0.37μg/ml。
43.将实施例5中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时4.62μg/ml，1h时1.83μg/ml，4h时0.78μg/ml，12h时0.53μg/ml，24h时0.52μg/ml，48h时0.33μg/ml。
44.将实施例6中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.32μg/ml，1h时0.89μg/ml，4h时0.66μg/ml，12h时0.55μg/ml，24h时0.50μg/ml，48h时0.35μg/ml。
45.将对比例1中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.03μg/ml，1h时1.78μg/ml，4h时0.65μg/ml，12h时0.52μg/ml，24h时0.50μg/ml，48h0.31μg/ml。
46.将对比例2中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.09μg/ml，1h时1.87μg/ml，4h时0.65μg/ml，12h时0.53μg/ml，24h时0.51μg/ml，48h时0.33μg/ml。
47.将对比例3中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时2.65μg/ml，1h时3.00μg/ml，4h时0.97μg/ml，12h时0.55μg/ml，24h时0.52μg/ml，48h0.33μg/ml。
48.将对比例4中制得的乳酸左氧氟沙星注射液注射到小鼠体内，其血药浓度为：0.5h时3.02μg/ml，1h时1.83μg/ml，4h时0.65μg/ml，12h时0.54μg/ml，24h时0.50μg/ml，48h0.32μg/ml。
49.表1：
ph值检测结果：
结合实施例1和实施例4的检测结果和ph值检测结果可以看出，使用盐酸利多卡因水溶液时，ph计检测不符合注射要求，进行碳酸氢钠反应后的ph值更贴近血液ph，更加温和。
50.结合实施例1和实施例5的性能检测结果可以看出，采用普通混合剪切的方法，得到的乳剂注射液在肉眼下可看到微小油滴，在显微镜下呈现出为大小不均的包裹体，而实施例1中的包裹体体积大小相近，在水相中能够分布均匀，有利于维持血药浓度的稳定，控制血药浓度处于最小中毒浓度和最小有效浓度之间，减小不正常波动。
51.结合实施例1和对比例1的性能检测结果可以看出，对比例中有2只小鼠对药物制剂不耐受，在注射第一天和第二天出现低血糖的现象，但是实施例1中仅有1只小鼠在第三天出现了血糖微微降低的情况，并且对小鼠日常活动影响不大。
52.结合实施例1和对比例2的性能检测结果可以看出，不添加三磷酸胞苷二钠原料时，有3只小鼠出现过度兴奋状，并有1只偶发抽动，实施例一中小鼠仅有1只过度兴奋，由此可见对于小鼠本技术的注射液可以减缓发生抽搐的程度和可能性。
53.结合实施例1和对比例3的性能检测结果可以看出，未加入血药浓度增加缓慢约0.5-1h，加入后利用速度加快。
54.结合实施例1和对比例4的性能检测结果可以看出，采用大豆油脂等其它油相基质制备的注射液的乳剂流动性和使用油酸作为基质制备注射液的乳剂流动性相比表现较差，造成了注射后小鼠血液变粘稠，给小鼠注射后小鼠逐渐产生困怠，行动迟缓的现象。
55.本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。