阿雷地平在制备治疗或预防急性心肌梗死药物中的应用

1.本发明属于医药领域，涉及急性心肌梗死的治疗药物，具体涉及阿雷地平在制备治疗或预防急性心肌梗死药物中的应用。


背景技术：

2.心梗（mi）：心梗一般指急性的心肌梗死，是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，同时伴心律失常、休克、或心力衰竭，常可危及生命。
3.心肌梗死临床标准：心肌梗死的临床定义为异常心脏生物标志物证实急性心肌受损，同时有急性心肌缺血的临床证据。
4.异常心脏生物标志物是指心肌肌钙蛋白（ctn）值高于正常参考值上限（url）的第99百分位数；急性心肌缺血的临床证据至少包含下述其中一项：
①
缺血症状；
②
新发生的缺血性心电图改变；
③
心电图病理性q波形成；
④
影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常。
5.全世界每年约有1800万人死于心血管疾病。这意味着每1.8秒钟在世界就有一个人死于心血管疾病。 根据世界卫生组织的数据，心血管疾病也是全球第一大死因，2015 年估计有 1770 万人死亡
[
。心血管疾病的负担进一步扩大，因为它被认为是最昂贵的疾病，计算出的间接成本为每年 2370 亿美元，预计到 2035 年将增加到 3680 亿美元。尽管心梗患者急性死亡率一直在下降，这反映了过去几十年诊断和治疗的进步，但心脏病的风险仍然很高，到 45 岁时，一般计算出 50% 的风险人口。据临床信息表明，目前心梗发病群体呈现年轻化趋势。现在年轻人不规律的饮食习惯和作息、工作压力过大等都会成为心梗的诱因。
[0006]
对于心梗的治疗，一般有手术治疗、介入治疗、溶栓治疗和药物治疗等。手术治疗主要采用心脏移植或人工心脏治疗心肌坏死，但是会受到供体来源、人体自身的排斥反应；介入治疗主要是经皮穿刺、冠状动脉腔成形术、冠状动脉旁路搭桥术，但经球囊扩张成功的病变部位可能会发生局灶性或弥漫性再狭窄，当心肌细胞严重损伤或坏死时，梗死面积会再次扩大，继而发生急性并发症，如心律失常、心力衰竭和猝死等；溶栓治疗往往伴随着严重的并发症，粘膜、皮下甚至脑内出血。而药物治疗重在防治心室重构上，心脏的功能得到保护和维持，心肌的血液供应得到改善，挽救频死心肌，使心肌梗塞范围减少，加快心肌梗塞愈合及处理并发症，防止猝死的作用。所以，药物治疗方面亟待开发新药物供患者使用。


技术实现要素：

[0007]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供阿雷地平在制备治疗或预防心肌梗死药物中的应用。本发明提供了阿雷地平的新用途和给药方式，扩大了阿雷地平的适应症范围。
[0008]
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：阿雷地平在制备治疗或预防急性心肌梗死药物中的应用。
[0009]
所述阿雷地平的结构式如式（ⅰ）所示：式（ⅰ）。
[0010]
阿雷地平，是一种新型的1,4-二氢吡啶衍生物，临床对原发性高血压有较好的疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，还能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。
[0011]
心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌各功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运增强，使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，引起细胞凋亡、坏死。
[0012]
阿雷地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可以通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上电压依赖性l型钙通道（l-vdcc），减少ca
2+
内流，降低胞内ca
2+
浓度，能有明显的保护心肌的作用。
[0013]
具体的，所述药物可为提高心脏收缩/舒张能力的药物。
[0014]
具体的，所述药物可为改善心肌纤维化的药物。
[0015]
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防急性心肌梗死的药物。
[0016]
技术方案如下：一种用于治疗或预防急性心肌梗死的药物，所述药物的有效成分为阿雷地平。
[0017]
进一步地，所述药物为药剂学上可以接受的任意一种剂型。
[0018]
进一步地，所述剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂、散剂、脂质体、口服液、滴丸中的一种，其中优选剂型为注射剂。
[0019]
进一步地，所述阿雷地平为其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为药学上常用的盐，进一步地，所述盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。
[0020]
进一步地，所述药物的给药方式为肌肉注射、皮下注射、静脉注射、口服给药、舌下含服、病灶内植入、脑内递送、喷雾给药中的一种，优选为口服，肌肉、皮下或静脉注射。
[0021]
综上所述，本发明具有以下有益效果：心梗涉及的病理生理过程及原因相对多样，对于其治疗药物的研究也一直都在进行中，至今没有重大突破且部分药物疗效慢副反应较大。发明人意外发现，阿雷地平对于急性心肌梗死也有很好的疗效。因此，本发明提供一种安全有效的药物阿雷地平来治疗急性心肌梗死，对提高心梗患者及家属的生活质量、减轻社会负担具有重大意义。
[0022]
本发明提供了阿雷地平的新用途和给药方式，包括对心、脑缺血/再灌注的保护作
用(尤其是心肌梗死、缺血性脑卒中)，减轻缺血/再灌注损伤；以及细胞保护药物用于保护器官、组织或细胞抵抗细胞损伤和功能障碍的作用，扩大了阿雷地平的适应症范围。
附图说明
[0023]
图1为阿雷地平对心肌梗死大鼠血流动力学的影响示意图；图2为大鼠心脏组织masson染色病理切片的电镜图。
具体实施方式
[0024]
以下结合附图对本发明进行进一步的解释说明。
[0025]
本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读了本发明的说明书之后所做的任何改变，只要在权利要求书的范围内，都将受到专利法的保护。
[0026]
实施例1动物实验：心肌缺血损伤大鼠模型的制作对大鼠进行称重，腹腔注射20%乌拉坦，剂量0.6ml/100g，待大鼠麻醉后，将其仰卧固定于鼠板上，进行气管插管，连接小动物呼吸机（调节潮气量为5ml，呼吸频率60~70次/min）。连接心电图，左下肢为正极，右上肢为负极，左下肢接地。观察心电图，若出现心电图不正常的鼠则不用于实验。大鼠左胸部位进行剃毛，75%酒精消毒皮肤，从胸骨左侧切开皮肤，切口约2cm，并使用止血钳钝性分离皮下和肌肉组织，完全暴露第三四肋骨。用止血钳分离三四的肋间肌，使心脏暴露在视野中，撕开心包膜，沿动脉圆锥及左心耳之间寻找冠状动脉左前降支，选择7-0细丝线自冠状动脉左前降支下心肌穿过，进入心肌深度应为3mm左右，过深可能会导致贯穿左心室。丝线打结扎紧心肌，缺血部分心肌变白，心电图st段弓背抬高，表明心肌梗死模型成功。确认造模成功后，立即缝合肋骨，肋骨缝合完毕后，逐层缝合肌肉和皮肤。用碘伏消毒手术区域，并连续三天肌注8万单位的青霉素，撤出呼吸机保留气管插管观察大鼠是否恢复自主呼吸，若已恢复则拔掉气管插管，清理口腔内异物，放在保温毯上待其完全苏醒。将实验动物随机分为5组，即：空白对照组、模型组、阿雷地平（ar)低剂量组（0.3mg/kg）、阿雷地平（ar)中剂量组（1mg/kg）和阿雷地平（ar)高剂量组（3mg/kg）。给药时间为４周，每天一次。
[0027]
实施例2阿雷地平对心肌梗死大鼠血流动力学的影响麻醉后的大鼠仰卧固定于鼠板，剪开颈部皮肤，小心分离右颈总动脉远心端结扎4-0缝合线，近心端使用血管夹夹住。右颈总动脉使用眼科剪ｖ字型开口，眼科镊撑开血管插入pe-10导管，松开血管夹，检测主动脉压，待动物状态平稳后，继续插入pe-10导管至左心室内检测心室内压。测量完成后小心取出导管放入生理盐水中，扎紧大鼠右颈总动脉上的缝合线，避免流血。数据分析时计算lvsp、lvedp、dp/dtmax、dp/dtmin等血流动力学指标。
[0028]
图1为阿雷地平对心肌梗死大鼠血流动力学的影响示意图。图中，a：阿雷地平给药4w后，对心梗大鼠lvsp的测定结果；b：阿雷地平给药4w后，对心梗大鼠lvedp的测定结果；c：阿雷地平给药4w后，对心梗大鼠dp/dtmax的测定结果；d：阿雷地平给药4w后，对心梗大鼠dp/dtmin的测定结果。（lvsp：左心室收缩压；lvedp：左心室舒张末期压力；dp/dtmax：左心室内压上升段最大变化速率；dp/dtmin：左心室内压下降段最大下降速率）。
[0029]
结果如图1显示：
冠脉结扎后，各组 lvsp 均较结扎前降低，且模型组 lvsp与对照组相比显著降低；与模型组相比，阿雷地平高剂量组、中剂量组在可以明显减小 lvsp 的下降幅度（p＜0.01），低剂量组与模型组比较差异无统计学意义。模型组大鼠 lvsp 在结扎后与对照组相比显著降低，反映心脏在缺血条件下其收缩功能明显受损，试验结果显示使用阿雷地平3 mg/kg和1 mg/kg均可提高心肌缺血大鼠心肌收缩能力，以维持缺血心脏收缩功能；冠脉结扎后，各组 lvedp 均较结扎前升高；模型组在整个试验期间均保持较高水平；与模型组相比，各给药组 lvedp 在给药后并没有继续升高，而相反地呈现了下降趋势，其中阿雷地平高剂量组给药后对 lvedp的升高有显著对抗作用（p＜0.01），其余组与模型组比较差异无统计学意义。模型组大鼠 lvedp 在结扎后升高并维持在一定水平，反映大鼠心肌收缩功能受损的同时由于心输出量的减少使心脏前负荷增加而导致舒张功能达到极限，而试验结果显示使用3mg/kg可通过降低扩张外周血管阻力、提高心脏舒张能力而使前负荷减轻，由此提高心肌缺血大鼠心脏收缩/舒张功能；冠脉结扎后，各组dp/dt
max 、dp/dt
min
均较结扎前显著降低；与模型组相比，阿雷地平各剂量组减小了dp/dt
max
的降低幅度（p＜0.1），而阿雷地平高剂量组、中剂量组减小了dp/dt
min
的降低幅度（p＜0.1），低剂量组减小dp/dt
min 降低幅度的作用与之无明显差异。表明阿雷地平可以通过抵抗dp/dt
max 、dp/dt
min
的下降有效提高心肌缺血大鼠心脏收缩/舒张能力，以维护心脏舒缩功能。
[0030]
实施例3阿雷地平对心肌梗死大鼠心肌纤维化的改善作用处死大鼠后迅速取出大鼠心脏，用冰的生理盐水冲洗，将其浸泡于4%多聚甲醛中，在装标本的瓶中塞入棉花，使肺组织完全浸没于多聚甲醛中，常温固定24h后将心脏进行石蜡包埋切片进行masson 染色。
[0031]
如图2所示，为大鼠心脏组织masson染色病理切片的电镜图。masson 染色结果显示，对照组大鼠红色心肌纤维排列整齐，蓝色胶原纤维少见。mi 后心肌细胞坏死，心肌组织结构紊乱，梗死区可见大面积蓝色胶原纤维。阿雷地平给药组大鼠心肌组织结构有一定程度改善，梗死区红色心肌细胞与蓝色胶原交互分布，胶原纤维明显减少，表明4周阿雷地平中、高剂量可减轻 mi 后心肌纤维化程度。