一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法。


背景技术：

2.硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片，作为抗血小板药物，于2010年在欧盟上市。该复方片为双层片，然而该片中阿司匹林不是肠溶性质，达不到与阿司匹林肠溶片生物等效的效果。
3.现有技术中，有利用溶剂-熔融法制备该复方片的方案。该溶剂-熔融法制备硫酸氢氯吡格雷颗粒的方法为：(1)将熔点为40-90℃的高分子聚合物加热至熔融后，加入溶剂，并保持溶液状态；(2)将主药与辅料混合后，加入步骤(1)的溶液中。旋转蒸发去除大部分溶剂得到包裹物。(3)将包裹物真空干燥去除残留溶剂；过筛后得到由高分子聚合物包裹的氯吡格雷。其中，溶剂为，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水。该溶剂-熔融法由于使用有机溶媒(甲醇、乙醇、丙酮)或水，使得硫酸氢氯吡格雷作为主药容易产生溶解性质，从而导致硫酸氢氯吡格雷颗粒产生粘连，进而导致压片无法正常进行。
4.因此，该复方片要实现顺利生产则必须降低硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性。


技术实现要素：

5.针对以上技术问题，本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法。该复方片的硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性降低，避免硫酸氢氯吡格雷颗粒的黏连，有利于压片的顺利进行；同时还能避免硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒之间的粘连，使得硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒在复方片中均匀分布。
6.为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
7.第一方面，本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片，该复方片由硫酸氢氯吡格雷颗粒、阿司匹林肠溶颗粒与润滑剂组成；其中，所述硫酸氢氯吡格雷颗粒的原料包括硫酸氢氯吡格雷、粘合剂、崩解剂和填充剂。
8.本发明的复方片不仅保持硫酸氢氯吡格雷的速效释放还将阿司匹林制成阿司匹林肠溶颗粒，使得阿司匹林在胃酸中不释放，在肠中释放。该复方片的硫酸氢氯吡格雷颗粒未使用有机溶媒或水，使得硫酸氢氯吡格雷作为主药不产生溶解性质，降低了硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性，避免硫酸氢氯吡格雷颗粒之间的黏连；同时还能避免硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒之间的粘连，使得硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒在复方片中均匀分布。由于硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒能够有效隔绝主药之间的接触，避免两者相互作用而导致各自的降解和新生杂质的产生，显著提高了硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片的稳定性。
9.优选地，所述硫酸氢氯吡格雷颗粒中所述粘合剂为聚乙二醇；所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇；所述崩解剂为低取代的羟丙纤维素。
10.本发明通过上述优选的聚乙二醇、微晶纤维素、甘露醇和低取代的羟丙纤维的协同作用，降低硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性；同时未使用机溶媒或水，避免硫酸氢氯吡格雷的溶解，使得硫酸氢氯吡格雷颗粒不产生粘连。
11.本发明的聚乙二醇能够包覆在硫酸氢氯吡格雷表面，隔绝硫酸氢氯吡格雷与外界环境接触，避免硫酸氢氯吡格雷黏连；羟丙纤维素作为崩解剂，微晶纤维素和甘露醇作为填充剂，在这四者的协同作用下，降低硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性
。
12.优选地，所述硫酸氢氯吡格雷颗粒包括以下重量份数的下述组份：硫酸氢氯吡格雷75-100份，聚乙二醇30-35份，微晶纤维素30-35份，甘露醇65-67份，低取代羟丙纤维素10-13份。
13.优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
14.在采用上述辅料的情况下，硫酸氢氯吡格雷颗粒的制备方法包括：将硫酸氢氯吡格雷和聚乙二醇混合，在60-70℃下加热熔融，冷却后加入其余辅料混合制粒，即得。
15.优选地，所述阿司匹林肠溶颗粒为由阿司匹林、肠溶材料、填充剂、助流剂制成的阿司匹林肠溶骨架颗粒，或由阿司匹林载药微丸经包裹肠溶衣制成的阿司匹林肠溶包衣颗粒。
16.优选地，所述肠溶材料为柠檬酸三乙酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；所述填充剂为玉米淀粉和微晶纤维素中的至少一种；所述助流剂为滑石粉和氢化蓖麻油中的至少一种。
17.本发明通过甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和柠檬酸三乙酯作为肠溶材料、微晶纤维素和/或玉米淀粉作为填充剂，滑石粉和/或氢化蓖麻油作为助流剂，将上述各组分与阿司匹林混合制成阿司匹林肠溶颗粒，使其能够在胃中不释放，而在肠中高效稳定的释放，从而达到阿司匹林的肠溶效果。
18.本发明的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物可在十二指肠及以下部位快速释放，可包裹阿司匹林形成肠溶包衣，从而避免阿司匹林在胃中释放。
19.优选地，所述阿司匹林肠溶骨架颗粒的原料至少包括以下重量份数的下述组份：阿司匹林90-100份，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物10-12份，柠檬酸三乙酯8-10份，微晶纤维素18-20份，玉米淀粉30-35份，滑石粉1-3份；或
20.阿司匹林90-100份，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物10-12份，柠檬酸三乙酯8-10份，微晶纤维素18-20份，玉米淀粉30-35份，滑石粉1-3份，氢化蓖麻油3-3.3份；
21.所述阿司匹林肠溶包衣颗粒的原料包括以下重量份数的下述组份：
22.阿司匹林90-100份，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物10-12份，柠檬酸三乙酯8-10份，微晶纤维素空白丸芯18-20份。
23.上述阿司匹林肠溶骨架颗粒的制备方法包括：将5％wt-8％wt柠檬酸三乙酯的乙醇溶液和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物混合，在40-50℃下加热溶解，然后加入阿司匹林混合均匀，加入其余辅料混合制粒即得；或将阿司匹林和填充剂混合，再加入5％wt-8％wt柠檬酸三乙酯的乙醇溶液混合均匀，制得软材颗粒，挥干，再喷入5％wt-8％wt甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的水分散体，在60-65℃下烘干，然后依次加入助流剂混合即得；
24.上述阿司匹林肠溶包衣颗粒的制备方法包括：将阿司匹林加入5％wt-8％wt柠檬酸三乙酯的乙醇溶液中得到混合溶液；将所述混合溶液喷在微晶纤维素空白丸芯上，再用
5％wt-8％wt柠檬酸三乙酯的乙醇溶液包隔离衣，然后用30％wt-35％wt甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的水分散体包肠溶衣，即得。
25.优选地，所述润滑剂包括十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
26.硬脂酸镁作为润滑剂，具有很好的润滑和助流作用。十二烷基硫酸钠作为增溶剂，能够促进人体对药物的吸收。
27.优选地，所述润滑剂中十二烷基硫酸钠的添加量为3wt％-5wt％，硬脂酸镁的添加量为0.5wt％-1wt％。
28.第二方面，本发明还提供上述硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片的制备方法，至少包括以下步骤：
29.将所述硫酸氢氯吡格雷颗粒与所述阿司匹林肠溶颗粒混匀，加入润滑剂混匀后，压片、包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
30.本发明的制备方法得到的硫酸氢氯吡格雷颗粒未使用有机溶媒或水，使得作为主药之一的硫酸氢氯吡格雷不产生溶解性质，降低了硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性，避免硫酸氢氯吡格雷颗粒之间的黏连，避免硫酸氢氯吡格雷颗粒黏附在压片设备上，药物损失少，从而有利于该复方片的压片顺利进行。通过将阿司匹林制成阿司匹林肠溶颗粒，实现阿司匹林的肠溶效果。再将硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒混合，由于硫酸氢氯吡格雷颗粒的粘性降低，从而避免硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林肠溶颗粒之间的粘连，使得硫酸氢氯吡格雷颗粒、阿司匹林肠溶颗粒在复方片中均匀分布。该制备方法简单易行，不需要复杂的生产设备，具有绿色环保的特点，经济可行性强。
附图说明
31.图1为本发明实施例1-4的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片与市售的拜阿司匹林片肠溶片的溶出曲线图。
具体实施方式
32.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
33.实施例1
34.步骤1：将100份的硫酸氢氯吡格雷和30份的聚乙二醇6000放入可加热的混合设备中，在60℃下加热溶解，至聚乙二醇6000融化，冷却，然后依次加入30份的微晶纤维素、65份的甘露醇、10份的羟丙纤维素，混合制粒，过16目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
35.步骤2：将8份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液和10份的甲基丙烯酸共聚物ld混合，在40℃下加热溶解，然后加入100份的阿司匹林混合均匀，冷却，然后依次加入30份的玉米淀粉、18份的微晶纤维素和1份的滑石粉，制粒，过16目筛，即得阿司匹林肠溶颗粒；
36.步骤3：上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入5wt％的十二烷基硫酸钠和1wt％的硬脂酸镁混匀后，过12目筛，进行压片；
37.步骤4：用10份的20wt％的欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
38.实施例2
39.步骤1：将85份的硫酸氢氯吡格雷和33份的聚乙二醇6000放入可加热的混合设备中，在65℃下加热溶解，至聚乙二醇融化，冷却，然后依次加入33份的微晶纤维素、66份的甘露醇、13份的羟丙纤维素混合，制粒，过18目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
40.步骤2：将95份的阿司匹林、33份的玉米淀粉、19份的微晶纤维素混合，再加入9份的7wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液混合均匀，制备软材颗粒，挥干，再喷入11份的33wt％的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(l30d-55)的水分散体，在60℃下，烘干，然后依次加入3.2份的氢化蓖麻油和2份的滑石粉混合，制粒，过18目筛，即得阿司匹林肠溶颗粒；
41.步骤3：将上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入4wt％的十二烷基硫酸钠和0.8wt％的硬脂酸镁后，过16目筛，进行压片
42.步骤4：用10份的15wt％的用欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
43.实施例3
44.步骤1：将75份的硫酸氢氯吡格雷和35份的聚乙二醇4000放入可加热的混合设备中，在70℃下加热溶解，至聚乙二醇融化后，冷却，然后依次加入35份的微晶纤维素、67份的甘露醇、13份的羟丙纤维素混合，制粒，过18目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
45.步骤2：将90份的阿司匹林加入4份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液得到混合溶液；使用流化床进行底喷的方式，将混合溶液喷在18份的微晶纤维素微丸上，再用4份的8wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液进行包隔离衣，最后用10份的35wt％的l30d-55水分散体包肠溶衣，即得阿司匹林肠溶颗粒；
46.步骤3：将上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入3wt％的十二烷基硫酸钠和0.5wt％的硬脂酸镁混匀后，过16目筛，进行压片；
47.步骤4：用10份的25wt％的欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
48.实施例4
49.步骤1：将100份的硫酸氢氯吡格雷和30份的聚乙二醇4000放入可加热的混合设备中，在65℃下加热溶解，至聚乙二醇4000融化，冷却，然后依次加入30份的微晶纤维素、65份的甘露醇、10份的羟丙纤维素混合，制粒，过16目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
50.步骤2：将8份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液和10份的甲基丙烯酸共聚物ld混合，在50℃下，加热溶解，然后加入100份的阿司匹林混合均匀，冷却，然后依次加入30份的玉米淀粉、18份的微晶纤维素和1份的滑石粉，制粒，过16目筛，即得阿司匹林肠溶颗粒；
51.步骤3：上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入5wt％的十二烷基硫酸钠和1wt％的硬脂酸镁混匀后，过12目筛，进行压片；
52.步骤4：用10份的20wt％的欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
53.实施例5
54.步骤1：将85份的硫酸氢氯吡格雷和33份的聚乙二醇6000放入可加热的混合设备中，在70℃下加热溶解，至聚乙二醇融化，冷却，然后依次加入33份的微晶纤维素、66份的甘露醇、13份的羟丙纤维素混合，制粒，过18目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
55.步骤2：将95份的阿司匹林、33份的玉米淀粉、19份的微晶纤维素混合，再加入9份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液混合均匀，制备软材颗粒，挥干，再喷入11份的30wt％的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(l30d-55)的水分散体，在65℃下烘干，然后依次加入3.2份的氢化蓖麻油和2份的滑石粉混合，制粒，过18目筛，即得阿司匹林肠溶颗粒；
56.步骤3：将上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入5wt％的十二烷基硫酸钠和1wt％的硬脂酸镁后，过16目筛，进行压片；
57.步骤4：用10份的15wt％的用欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
58.实施例6
59.步骤1：将85份的硫酸氢氯吡格雷和33份的聚乙二醇6000放入可加热的混合设备中，在70℃下加热溶解，至聚乙二醇融化，冷却，然后依次加入33份的微晶纤维素、66份的甘露醇、13份的羟丙纤维素混合，制粒，过18目筛，即得硫酸氢氯吡格雷颗粒；
60.步骤2：将95份的阿司匹林加入5份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液得到混合溶液；使用流化床进行底喷的方式，将混合溶液喷在19份的微晶纤维素微丸上，再用5份的5wt％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液进行包隔离衣，最后用11份的30wt％的l30d-55水分散体包肠溶衣，即得阿司匹林肠溶颗粒；
61.步骤3：将上述硫酸氢氯吡格雷颗粒和阿司匹林肠溶颗粒混合均匀，加入5wt％的十二烷基硫酸钠和1wt％的硬脂酸镁混匀后，过16目筛，进行压片；
62.步骤4：用10份的25wt％的欧巴代32k14834对步骤3得到的压片进行包衣，即得硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片。
63.验证例1
64.(1)溶出度与释放度实验
65.将实施例1-3得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片与市售拜阿司匹林肠溶片(100mg/30片，批号：bj24849)，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2000年版二部附录xd第二法)测定。
66.方法：取实施例1-3得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片和市售拜阿司匹林肠溶片，按照照溶出度与释放度测定法，以600ml的0.1mol/l盐酸溶液为溶剂，转速为100r/min，依法操作，经120分钟后，取溶液10ml滤过，作为供试品溶液(1)。
67.然后，加入37℃的200ml的0.2mol/l磷酸钠溶液，混匀，用2mol/l盐酸溶液或2mol/l氢氧化钠溶液调节溶液ph值为6.8
±
0.05，继续溶出60min，分别在15min、20min、30min、45min、60min取溶液10ml滤过，作为供试品溶液(2)。
68.取供试品溶液(1)，以0.1mol/l盐酸溶液为空白，在280nm的波长处测定吸收度。吸收值不得大于0.05。
69.取阿司匹林对照品，加0.05mol/l的磷酸钠缓冲溶液(0.05mol/l的磷酸钠缓冲溶液的配制方法：量取0.2mol/l磷酸钠溶液250ml与0.1mol/l盐酸溶液750ml，混合，ph值为6.8
±
0.05)使其溶解，并定量稀释制成每1ml中含50mg阿司匹林的溶液，作为对照品溶液。
70.取供试品溶液(2)和对照品溶液，以0.05mol/l的磷酸钠缓冲液为空白，在265
±
2nm的波长处测定吸收度，计算出每片药片的溶出量。限度为标示量的70％，符合规定。
71.释放度结果见表1。
72.表1释放度结果
[0073][0074]
从表1可知，本发明的实施例1-4得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片和市售拜阿司匹林肠溶片在0.1mol/l的盐酸溶液中的释放度均小于1％，这表明，本发明制备的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片与市售拜阿司匹林肠溶片在0.1mol/l的盐酸溶液中的释放度均符合要求，从而证明本发明的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片中的阿司匹林在胃中不释放。
[0075]
本发明的实施例1-4得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片在ph值为6.8
±
0.05的溶出介质中，在60min时的释放度分别为88.6％、95.9％、94.1％、96.2％，市售的拜阿司匹林肠溶片在60min的释放度为92.1％。
[0076]
图1为本发明实施例1-4的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片与市售的拜阿司匹林片肠溶片的溶出曲线图。
[0077]
从图1可知，实施例1-4的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片与市售的拜阿司匹林片肠溶片都表现出良好的肠溶效果，且溶出曲线基本一致，f1≥65。
[0078]
(2)稳定性研究
[0079]
以本发明实施例2所制备的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片为研究对象，进行加速试验、长期稳定性试验。稳定性考察试验条件及方法均参照2020版《中国药典》附录的相关试验，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至12个月，结果如表2所示。
[0080]
表2加速试验(温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％)
[0081][0082]
表3长期稳定性试验(温度25
±
2℃，相对湿度60％
±
10％)
[0083][0084][0085]
从表2和表3可知，本发明实施例2得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％的加速条件下，考察6个月，在温度25
±
2℃，相对湿度60％
±
10％条件下，考察12个月，主要药物指标无明显变化，这表明本发明实施例2得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片具有良好的质量稳定性。
[0086]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精
神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。