一种基于中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评估系统和预后预测系统

本发明涉及一种基于中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评估系统和预后预测系统。

背景技术：

1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,hcc)是原发性肝癌最常见的类型，约占所有肝癌病例的75-85％。近年来，随着血清甲胎蛋白联合腹部超声的早期筛查及贝伐珠单抗联合阿特珠单抗或信迪利单抗的免疫治疗方案的批准，肝癌患者的生存率有所提高，但预后依然较差，5年生存率不足30％。基于肿瘤数量大小、组织学分级、门脉血栓、肿瘤转移、甲胎蛋白、肝功能及体力评分的预后模型，如tnm分期和bclc分期已用于指导临床工作，但由于hcc患者的高度异质性，现有预后模型都存在局限，预测准确性有待提高。高通量转录组测序技术(rna-seq)的迅猛发展加速了研究者对肿瘤发生发展的基因特征的全面解读，并能够将肿瘤的基因特征与患者的临床表型及预后评估全面整合，从而为肿瘤治疗及预后提供了新的分子靶标。近年来的多项研究表明，联合肝癌患者的特征基因和传统预后体系如tnm分期等可以显著提高肝癌患者的预后准确性，并可为肝癌患者提供个体化诊疗方案，显著延长肝癌患者的生存期。

2、中心体异常扩增可以诱发细胞骨架及染色体的不稳定性，导致非整倍体的形成，是肿瘤的恶性特征之一。然而，目前尚缺乏对于介导中心体异常扩增的基因图谱的系统研究，因此中心体扩增相关基因在肝癌预后中的作用尚不明确。

3、由于肝癌患者的高度异质性，目前尚缺乏可以指导临床医生的肝癌预后标记物。

技术实现思路

1、基于现有技术存在的问题，本发明系统分析了653个中心体扩增相关基因在肝癌预后中的作用，并通过lasso和cox多变量回归模型筛选了6个肝癌中心体扩增相关的预后标记基因，提供了一种基于6个中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评估系统。联合这些基于中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评分、病理分期、t分期及m分期，构建了风险综合评分模型以及基于该模型的肝癌患者预后预测系统。

2、为实现上述目的，所采取的技术方案：本发明提供了ssx2ip、spag4、sac3d1、npm1、csnk1d和cep55在制备基于中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评估系统中的应用。

3、本发明提供了ssx2ip、spag4、sac3d1、npm1、csnk1d和cep55在制备基于中心体扩增相关基因的肝癌预后预测系统中的应用。

4、本发明提供了一种基于中心体扩增相关基因的肝癌患者风险评估系统，包括：

5、数据输入模块，用于将肝癌患者的中心体扩增相关基因基因表达量的检测结果输入模型计算模块，所述中心体扩增相关基因包括ssx2ip、spag4、sac3d1、npm1、csnk1d和cep55；

6、模型计算模块，包括肝癌患者风险评分模型，用于根据肝癌患者中心体扩增相关基因基因表达量检测结果以及肝癌患者风险评分模型计算肝癌患者风险评分结果；

7、所述肝癌患者风险评分模型包括风险评分公式，风险评分＝0.21543891*ssx2ip+0.17165441*spag4+0.42787335*sac3d1+0.31027313*np m1+0.34935588*csnk1d+0.26475163*cep55；

8、结果输出模块，用于根据肝癌患者风险评分结果来判定肝癌患者预后情况；当患者风险评分高于等于0.9672时，该患者预后良好、生存期长的可能性低；当患者风险评分低于0.9672时，该患者预后良好、生存期长的可能性高。

9、本发明提供了一种基于中心体扩增相关基因的肝癌患者预后预测系统，包括：

10、数据输入模块，用于将肝癌患者的t分期、m分期、病理分期及中心体扩增相关基因风险等级结果输入模型计算模块，所述中心体扩增相关基因包括ssx2ip、spag4、sac3d1、npm1、csnk1d和cep55；

11、模型计算模块，包括肝癌患者风险综合评分模型，用于根据肝癌患者的t分期、m分期、病理分期及中心体扩增相关基因风险等级结果以及肝癌患者风险综合评分模型计算肝癌患者风险综合评分结果；

12、所述肝癌患者风险综合评分模型包括风险综合评分公式，风险综合评分＝中心体扩增相关基因风险等级得分+t分期得分+病理分期得分+m分期得分；

13、中心体扩增相关基因风险等级得分的规则为低风险＝0分，高风险＝51分；t分期得分的规则为t1＝35分，t2＝54分，t3＝73分，t4＝92分；病理分期得分的规则为stage1＝43分，stage2＝52分，stage3＝62分，stage4＝71分；m分期得分规则为0＝50分，1＝100分；

14、中心体扩增相关基因风险评分

15、＝0.21543891*ssx2ip+0.17165441*spag4+0.42787335*sac3d1+0.31027313*npm1+0.34935588*csnk1d+0.26475163*cep55；当患者中心体扩增相关基因风险评分高于等于0.9672时，患者中心体扩增相关基因风险等级为高风险；当患者中心体扩增相关基因风险评分低于0.9672时，患者中心体扩增相关基因风险等级为低风险；

16、结果输出模块，根据患者的风险综合评分预测患者的生存率，风险综合评分越低，患者生存率越高，提示患者预后良好的可能性越高；其中风险综合评分为120-180分时，患者的1年生存率大于0.85，3年生存率大于0.7，5年生存率大于0.6，提示患者的整体预后较好，生存期长；综合评分为181-220分时，患者的1年生存率大于0.7，3年生存率大于0.5，5年生存率大于等于0.4，提示患者的预后良好，生存期中等；综合评分为221-250分时，患者的1年生存率大于0.5，3年生存率大于0.25，5年生存率大于等于0.18，提示患者的3年和5年预后较差；综合评分为>250分，患者的1年生存率小于0.5，3年生存率小于0.25，5年生存率小于0.18，提示患者的整体预后较差，生存期短。

17、有益效果：

18、由于现有技术主要基于肿瘤数量大小、组织学分级、门脉血栓、肿瘤转移、甲胎蛋白、肝功能及体力评分等临床特征预测并指导肝癌患者的治疗，存在局限。本发明基于肝癌发生发展中普遍观察到的中心体异常扩增为切入点，提供了6个在肝癌组织中表达增加且与肝癌不良预后相关的中心体扩增相关基因，并建立了基于中心体扩增6基因的风险评分模型以及肝癌患者风险评估系统，肝癌患者的kaplan-meier生存曲线，生存状态及roc曲线都验证了该风险评分模型以及肝癌患者风险评估系统的准确性。此外，该风险评分模型与肝癌患者临床病理分级及t分期显著正相关。联合肝癌患者临床特征及中心体扩增6基因风险评分的多因素cox比例风险回归分析进一步揭示了风险评分模型的预后独立性和显著性。本发明进一步整合病理分期、t分期、m分期及中心体扩增6基因风险评分，构建了风险综合评分模型以及基于该模型的肝癌患者预后预测系统，该风险综合评分模型和系统可以指导临床医生准确预测肝癌患者的预后，指导临床治疗。