一种奥硝唑阴道栓剂及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥硝唑阴道栓剂及其制备方法。


背景技术：

2.阴道炎是现代妇女多发的妇科疾病，据世界卫生组织的不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在65％以上。女性一生中几乎100％患过不同程度的阴道炎。阴道炎可由各种原因引起，大多与感染、菌群失调有关。正常情况下有需氧菌及厌氧菌寄居在阴道内，形成正常的阴道菌群。任何原因将阴道与菌群之间的生态平衡打破，也可形成条件致病菌。临床上常见的阴道炎有细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、念珠菌性阴道炎、老年性阴道炎和幼女性阴道炎等，其中细菌性阴道炎和滴虫性阴道炎是最常见的阴道炎症，发病率在20％左右。阴道炎的常表现为阴道分泌物增多、瘙痒、灼痛、刺激、白带异常。阴道炎如果不及时治疗会导致盆腔炎、宫颈炎、子宫内膜炎、甚至影响生育，导致早产、不孕不育。
3.奥硝唑(ornidazole，onz)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式如式ⅰ所示。奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后研制而成的疗效更好、疗程短、耐受性更好的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌药物，属于硝基咪唑类抗生素。具有良好的具有良好的抗厌氧菌、抗阿米巴原虫和抗滴虫作用，是抗厌氧菌的首选药物。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制，从而导致微生物的死亡。奥硝唑主要具有比较强的抗厌氧菌作用，可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种阴道疾病。
[0004][0005]
蛇床子：性温，味苦，能够祛湿，解毒，杀虫止痒，可用于治疗外阴湿疹、妇人阴痒、滴虫性阴道炎、宫颈炎等。
[0006]
马齿苋：清热解毒，凉血止血，止痢。用于热毒血痢，痈肿疔疮，湿疹，丹毒，蛇虫咬伤，便血，痔血，崩漏下血。《滇南本草》：“益气，消暑热，宽中下气，润肠，消积滞，杀虫，疗疮红肿疼痛”。
[0007]
蒲公英：性寒、味较苦，有清热解毒、利尿消肿、清肝明目和抗菌消炎的功效。现代药理研究显示具有：1、抗病原微生物作用。2、保肝、利胆作用。3、抗内毒素作用。4、抗肿瘤作用。5、抑制胃酸分泌、抗胃溃疡作用。6、激发机体免疫功能的作用。
[0008]
艾叶：温经止血、散寒止痛，外用有祛湿止痒、祛除湿疹的作用，现代实验研究证明，艾叶具有抗菌及抗病毒、平喘、镇咳及祛痰、止血及抗凝血、镇静及抗过敏等作用。
[0009]
黄连：味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火解毒的作用。现代药理研究证明，黄连具有
良好的抗菌作用、抗菌谱较广(抗多种细菌、真菌、病毒)、抗阿米巴、抗炎、抗腹泻、能降压、利胆、兴奋平滑肌等作用。
[0010]
在治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎方面，现有治疗的阴道炎症的方式分为西医治疗和中医治疗，西医治疗的方式采用雌激素或者抗生素类药物治疗，但长期使用会产生毒副作用和耐药性。使用奥硝唑治疗的方法，其局部用药效果较全身用药效果好，副作用少，但目前临床所用的奥硝唑栓剂药物具有与基质失均匀及重量不恒定，质量不稳定，且用量难以把握等缺点。而中医治疗的方法虽具有较为良好的杀虫、杀菌效果、用药温和，几乎无毒副作用，不易产生耐药性，但治疗效果不如西药显著，见效相对较慢，症状消失后容易再次感染复发。
[0011]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥硝唑阴道栓剂及其制备方法，将中药和西药相结合，可以有效地消除阴道炎症、杀灭病原菌和滴虫。疗效显著，见效快，易吸收，可持久渗透释放性能强，无毒副作用，不易复发。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的在于提供一种奥硝唑阴道栓剂及其制备方法。本发明的提供的奥硝唑阴道栓剂见效快，易吸收，可持久渗透释放性能强，无毒副作用，本发明的制备方法工艺更为简单，更节省时间和成本。
[0013]
本发明一方面提供了一种奥硝唑阴道栓剂，所述的奥硝唑阴道栓剂由以下重量份计的原料制成：奥硝唑10-50份、蛇床子5-10份、马齿苋5-10份、蒲公英5-8份、艾叶3-6份、黄连3-6份和栓剂基质60-180份；
[0014]
所述的栓剂基质包括甘油明胶20-70份、聚乙二醇600 15-40份、泊洛沙姆10-30份、β-环糊精10-25份和亚油酸5-15份。
[0015]
优选地，所述的奥硝唑和泊洛沙姆的重量比为1-3:1；更优选地，所述的奥硝唑和泊洛沙姆的重量比为2:1。
[0016]
优选地，所述的蛇床子和β-环糊精的重量比为1:2-4；更优选地，所述的蛇床子和β-环糊精的重量比为1:3。
[0017]
进一步优选地，所述的奥硝唑阴道栓剂由以下重量份计的原料制成：奥硝唑40份、蛇床子6份、马齿苋6份、蒲公英6份、艾叶4份、黄连4份和栓剂基质130份；
[0018]
所述的栓剂基质包括甘油明胶60份、聚乙二醇600 22份、泊洛沙姆20份、β-环糊精18份和亚油酸10份。
[0019]
本发明另一方面提供了一种上述的奥硝唑阴道栓剂的制备方法，其所述的制备方法包括以下步骤：
[0020]
(1)取奥硝唑，研磨成粉末，过筛，得到奥硝唑粉末；分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，清洗干净，烘干，研磨成粉末，过筛，得到相应的原料粉末；
[0021]
(2)按照重量份分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，混合，加水煎煮，水沸后煮1-2h，过滤，收集滤液1，滤渣中再次加水煎煮，水沸后煮40-60min，过滤，收集滤液2，合并滤液1和滤液2，浓缩，干燥，低温超微粉碎，过筛，得到混合粉末；
[0022]
(3)按照重量份取β-环糊精和亚油酸加入到步骤(2)得到的混合粉末中，室温，搅拌混匀，得到混合物1；
[0023]
(4)按照重量份取奥硝唑粉末、聚乙二醇600和泊洛沙姆，10-20℃，搅拌混匀，得到混合物2；
[0024]
(5)按照重量份取甘油明胶，加入混合物1和混合物2，水浴加热，搅拌均匀，保温40-50℃，将全部物料倒入栓剂模具中，充分冷却凝固，取出栓剂，包装，得到奥硝唑阴道栓剂，10-20℃保存。
[0025]
优选地，步骤(1)中所述的烘干的温度为30-40℃。
[0026]
优选地，步骤(1)中所述的过筛是过120目筛；步骤(2)中所述的过筛是过240目筛。
[0027]
优选地，步骤(5)中所述的水浴加热的温度为40-60℃，加热时间为20-40min。
[0028]
本发明的有益效果：
[0029]
本发明提供的奥硝唑阴道栓剂将中药和西药结合，可以有效地消除阴道炎症、杀灭病原菌和滴虫。能够有效治疗细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等多种阴道炎症，还可预防多种妇科炎症，见效快，疗效显著，易吸收，可持久渗透释放性能强，无毒副作用，不易复发。本发明通过对奥硝唑和泊洛沙姆的配比调整，明显提高了治疗效果，见效快，治疗周期短；通过对蛇床子和β-环糊精的配比调整，药物更易渗透进入病变组织，提高了持久释放作用效果，延长了药物作用时间。另外，本发明的制备方法工艺更为简单，更节省时间和成本。
具体实施方式
[0030]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0031]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0032]
实施例1
[0033]
一种奥硝唑阴道栓剂，所述的奥硝唑阴道栓剂由以下重量份计的原料制成：奥硝唑10份、蛇床子5份、马齿苋5份、蒲公英5份、艾叶3份、黄连3份和栓剂基质60份；
[0034]
所述的栓剂基质包括甘油明胶20份、聚乙二醇600 15份、泊洛沙姆10份、β-环糊精10份和亚油酸5份。
[0035]
上述奥硝唑阴道栓剂制备方法包括以下步骤：
[0036]
(1)取奥硝唑，研磨成粉末，过120目筛，得到奥硝唑粉末；分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，清洗干净，30℃烘干，研磨成粉末，过120目筛，得到相应的原料粉末；
[0037]
(2)按照重量份分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，混合，加水煎煮，水沸后煮1h，过滤，收集滤液1，滤渣中再次加水煎煮，水沸后煮40min，过滤，收集滤液2，合并滤液1和滤液2，浓缩，干燥，低温超微粉碎，过240目筛，得到混合粉末；
[0038]
(3)按照重量份取β-环糊精和亚油酸加入到步骤(2)得到的混合粉末中，室温，搅拌混匀，得到混合物1；
[0039]
(4)按照重量份取奥硝唑粉末、聚乙二醇600和泊洛沙姆，10℃，搅拌混匀，得到混合物2；
[0040]
(5)按照重量份取甘油明胶，加入混合物1和混合物2，40℃在水浴上加热20min，搅
拌均匀，保温40℃，将全部物料倒入栓剂模具中，充分冷却凝固，取出栓剂，包装，得到奥硝唑阴道栓剂，10℃保存。
[0041]
实施例2
[0042]
一种奥硝唑阴道栓剂，所述的奥硝唑阴道栓剂由以下重量份计的原料制成：奥硝唑40份、蛇床子6份、马齿苋6份、蒲公英6份、艾叶4份、黄连4份和栓剂基质130份；
[0043]
所述的栓剂基质包括甘油明胶60份、聚乙二醇600 22份、泊洛沙姆20份、β-环糊精18份和亚油酸10份。即所述的奥硝唑和泊洛沙姆的重量比为2:1；所述的蛇床子和β-环糊精的重量比为1:3。
[0044]
上述奥硝唑阴道栓剂制备方法包括以下步骤：
[0045]
(1)取奥硝唑，研磨成粉末，过120目筛，得到奥硝唑粉末；分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，清洗干净，36℃烘干，研磨成粉末，过120目筛，得到相应的原料粉末；
[0046]
(2)按照重量份分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，混合，加水煎煮，水沸后煮1.5h，过滤，收集滤液1，滤渣中再次加水煎煮，水沸后煮50min，过滤，收集滤液2，合并滤液1和滤液2，浓缩，干燥，低温超微粉碎，过240目筛，得到混合粉末；
[0047]
(3)按照重量份取β-环糊精和亚油酸加入到步骤(2)得到的混合粉末中，室温，搅拌混匀，得到混合物1；
[0048]
(4)按照重量份取奥硝唑粉末、聚乙二醇600和泊洛沙姆，15℃，搅拌混匀，得到混合物2；
[0049]
(5)按照重量份取甘油明胶，加入混合物1和混合物2，48℃在水浴上加热30min，搅拌均匀，保温45℃，将全部物料倒入栓剂模具中，充分冷却凝固，取出栓剂，包装，得到奥硝唑阴道栓剂，15℃保存。
[0050]
实施例3
[0051]
一种奥硝唑阴道栓剂，所述的奥硝唑阴道栓剂由以下重量份计的原料制成：奥硝唑50份、蛇床子10份、马齿苋10份、蒲公英8份、艾叶6份、黄连6份和栓剂基质180份；
[0052]
所述的栓剂基质包括甘油明胶70份、聚乙二醇600 40份、泊洛沙姆30份、β-环糊精25份和亚油酸15份。
[0053]
上述奥硝唑阴道栓剂制备方法包括以下步骤：
[0054]
(1)取奥硝唑，研磨成粉末，过120目筛，得到奥硝唑粉末；分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，清洗干净，40℃烘干，研磨成粉末，过120目筛，得到相应的原料粉末；
[0055]
(2)按照重量份分别取蛇床子、马齿苋、蒲公英、艾叶和黄连，混合，加水煎煮，水沸后煮2h，过滤，收集滤液1，滤渣中再次加水煎煮，水沸后煮60min，过滤，收集滤液2，合并滤液1和滤液2，浓缩，干燥，低温超微粉碎，过240目筛，得到混合粉末；
[0056]
(3)按照重量份取β-环糊精和亚油酸加入到步骤(2)得到的混合粉末中，室温，搅拌混匀，得到混合物1；
[0057]
(4)按照重量份取奥硝唑粉末、聚乙二醇600和泊洛沙姆，20℃，搅拌混匀，得到混合物2；
[0058]
(5)按照重量份取甘油明胶，加入混合物1和混合物2，60℃在水浴上加热40min，搅拌均匀，保温50℃，将全部物料倒入栓剂模具中，充分冷却凝固，取出栓剂，包装，得到奥硝唑阴道栓剂，20℃保存。
[0059]
实施例4
[0060]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，奥硝唑20份、泊洛沙姆20份；即所述的奥硝唑和泊洛沙姆的重量比为1:1。
[0061]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0062]
实施例5
[0063]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，奥硝唑30份、泊洛沙姆10份；即所述的奥硝唑和泊洛沙姆的重量比为3:1。
[0064]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0065]
实施例6
[0066]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，蛇床子8份、β-环糊精16份；即所述的蛇床子和β-环糊精的重量比为1:2。
[0067]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0068]
实施例7
[0069]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，蛇床子6份、β-环糊精24份；即所述的蛇床子和β-环糊精的重量比为1:4。
[0070]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0071]
对比例1
[0072]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，不加入奥硝唑。
[0073]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0074]
对比例2
[0075]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，不加入泊洛沙姆。
[0076]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0077]
对比例3
[0078]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，不加入蛇床子。
[0079]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0080]
对比例4
[0081]
一种奥硝唑阴道栓剂，与实施例2的区别仅在于，不加入β-环糊精。
[0082]
上述组合物的制备方法与实施例2相同。
[0083]
实验例1
[0084]
体外抑菌试验：
[0085]
试验方法：利用实施例1-7和对比例1-4制备得到的奥硝唑阴道栓剂，分别测试对白色念珠菌、绿脓杆菌、加德纳菌和金黄色葡萄球菌这四种常见的阴道炎致病菌的抑菌效果。
[0086]
用常量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(mic)，以肉眼观察，药物最低浓度管无细菌生长者，即为受试菌的mic，并以单一壳聚糖季铵盐水溶液为对照品。
[0087]
抑菌率(％)＝(阳性对照值-试验值)/(阳性对照值-阴性对照值)
×
100％，结果见表1。
[0088]
表1：抑菌效果
[0089][0090]
由表1可以看出，本发明提供的奥硝唑阴道栓剂能够有效抑制白色念珠菌、绿脓杆菌、加德纳菌和金黄色葡萄球菌。根据实施例和对比例结果发现，本发明通过对奥硝唑和泊洛沙姆的配比调整，明显提高了抑菌效果。
[0091]
实验例2
[0092]
体外抗滴虫试验：
[0093]
从滴虫性阴道炎患者阴道分泌物中分离阴道毛滴虫，通过试管培养法观察、检测实施例1-7和对比例1-4制备得到的奥硝唑阴道栓剂的抗滴虫作用，药物稀释倍数为1:4，作用时间为1h。具体方法参考文献“姜妍,王妍,金玲,等.荞麦黄酮复合物体外抗滴虫试验研究[j].生物技术世界,2014(7):1.”结果见表2。
[0094]
表2：抗滴虫效果
[0095]
组别抑制率实施例199.74％实施例2100％实施例399.85％实施例499.86％实施例599.98％实施例699.96％实施例7100％对比例161.35％对比例289.24％对比例379.95％对比例495.88％
[0096]
由表2可以看出，本发明提供的奥硝唑阴道栓剂能够有效抑制阴道毛滴虫。根据实施例和对比例结果发现，本发明通过对奥硝唑和泊洛沙姆的配比调整，明显提高了抑阴道毛滴虫的效果。
[0097]
实验例3
[0098]
细菌性阴道炎的临床治疗效果：
[0099]
试验对象：选择有细菌性阴道炎的志愿者500例，患者年龄20-50岁。试验对象符合
《细菌性阴道病诊治指南(2021修订版)》中细菌性阴道病的诊断标准，患者没有全身性器质性疾病，且不处于妊娠期及哺乳期，血尿常规和肝肾功能检查结果显示正常，且在治疗期间不进行性生活。
[0100]
试验分组：
[0101]
将患者随机分为对照组250例和治疗组250例。两组患者年龄、病程组间差异无统计学意义，具有可比性。
[0102]
试验方法：
[0103]
每晚睡前，阴道给药。将外阴洗净，用干净手将栓剂置入阴道深处每晚一次，一次1粒，连续7天。治疗组：给予本发明实施例2提供的奥硝唑阴道栓剂；对照组：给予市售的奥硝唑栓。疗程结束后7天复诊；两组患者在治疗期间均禁止饮酒。
[0104]
疗效判定标准：
[0105]
治愈：治疗后外阴阴道没有不舒服的感觉，无灼热，阴道分泌物结果显示正常，白带异味小，停药后3个月月经周期无复发；显效：外阴阴道症状有大幅度减轻，阴道分泌物有一定程度减少，镜检阴性，异味减轻；有效：外阴阴道症状明显改善，阴道分泌物减少，异味减轻，镜检线索细胞阳性；无效：治疗后症状没有明显改善，阴道分泌物镜检线索细胞阳性。结果见表3和表4。
[0106]
表3：细菌性阴道炎治疗效果
[0107]
组别治愈显效有效无效有效率治疗组2311450100.00％对照组16937261892.80％
[0108]
表4：服药期间患者自感症状
[0109][0110]
由表3和表4可以看出，本发明提供的奥硝唑阴道栓剂能够有效治疗细菌性阴道炎，总有效率达100％。一半以上的患者在使用1天后就有显著疗效，症状得以改善、瘙痒减轻、白带有所改善。治疗组患者在用药期间无不良反应和副作用，使用过程中无任何不适感；对照组患者用药过程中个别患者刚开始有不同程度的刺激感。使用7天后治疗组的患者病情均得到明显改善；治疗组停药后3个月月经周期均无复发，对照组停药后3个月月经周期有2位患者复发。
[0111]
实验例4
[0112]
滴虫性阴道炎的临床治疗效果：
[0113]
试验对象：收治滴虫性阴道炎患者100例，年龄25-55岁，患者的临床表现主要为阴道分泌物增多及外阴瘙痒，间或有灼热、疼痛、性交痛等，分泌物特点为稀薄脓性，泡沫状、有臭味，检查见阴道粘膜充血，严重者有出血点，阴道分泌物镜检可见滴虫。
[0114]
试验分组：
[0115]
将100例患者随机分成治疗组50例和对照组50例；两组患者年龄、病程组间差异无统计学意义，具有可比性。
[0116]
试验方法：
[0117]
每晚睡前，阴道给药。将外阴洗净，用干净手将栓剂置入阴道深处每晚一次，一次1粒，连续7天。治疗组：给予本发明实施例2提供的奥硝唑阴道栓剂；对照组：给予市售的奥硝唑栓。疗程结束后7天复诊；两组患者在治疗期间均禁止饮酒。
[0118]
疗效判定标准：
[0119]
治愈：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状消失，白带消失，外阴、阴道无充血，阴道黏膜恢复正常，镜检无滴虫，停药后3个月月经周期无复发；显效：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状消失，白带较治疗前明显减少，阴道黏膜充血减少2/3以上，镜检无滴虫；有效：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状减轻，白带较治疗前减少，阴道黏膜充血减少1/2，镜检有滴虫；无效：治疗后症状、体征、阴道清洁度无明显改善，镜检有滴虫。结果见表5和表6。
[0120]
表5：滴虫性阴道炎治疗效果
[0121]
组别治愈显效有效无效总有效率治疗组39920100.00％对照组181511688％％
[0122]
表6：服药期间患者自感症状以及滴虫检测
[0123][0124]
由表5和表6可以看出，本发明提供的奥硝唑阴道栓剂能够有效治疗滴虫性阴道炎，总有效率达100％。一半以上的患者在使用1天后就有显著疗效，症状得以改善、尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状均有所改善。治疗组患者在用药期间无不良反应和副作用，使用过程中无任何不适感；对照组患者用药过程中个别患者刚开始有不同程度的刺激感。使用7天后治疗组的患者病情均得到明显改善；治疗组停药后3个月月经周期均无复发，对照组停药后3个月月经周期有3位患者复发。
[0125]
综上，本发明提供的奥硝唑阴道栓剂可以有效地消除阴道炎症、杀灭病原菌和滴虫。能够有效治疗细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等多种阴道炎症。其疗效显著，见效快，易吸收，可持久渗透释放性能强，无毒副作用，不易复发。
[0126]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化。