一种阿利沙坦酯吲达帕胺复方药物组合物的新应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，特别的，本发明涉及一种阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的复方药物组合物的新应用。


背景技术：

2.目前，全世界高血压患者估计有l0亿，高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂代谢紊乱和糖尿病有密切关系，明显降低患者生活质量，严重时甚至危及生命。高血压的治疗药物常用的有六大类：β受体阻断药、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)、血管紧张素转化酶抑制剂(acei)、利尿剂、钙离子通道拮抗剂(ccb)、周围血管扩张药，其中血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂均属于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rass)抑制剂。但目前高血压的治疗正在遭遇60％的患者单药控制不理想的瓶颈期，这种情况下同时使用两种或两种以上降压药有其需要和价值，因此，对于高血压治疗药物的联合应用的研究越来越引起国内外医药界的重视。
3.血管紧张素ii通过其对无条纹平滑肌细胞的作用、刺激肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素的形成以及由于生成去甲肾上腺素致使交感神经系统活性增强而产生血管收缩效应。血管紧张素ii对电解质平衡也有影响，例如在肾脏中产生抗尿钠排泄和制尿作用，并且由此一方面促进垂体腺释放血管升压素肽，同时另一方面促进肾上腺小球释放醛固酮。所有这些影响在调节血压、增加循环体积和外周阻力中起重要作用。血管紧张素ii也参与细胞的生长和迁移以及细胞外基质形成。阿利沙坦酯(cas：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2
’‑
(1h-四唑-5-基)-1,1
’‑
联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。中国专利cn200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(exp3174)，从而发挥其降压作用。
[0004][0005]
吲达帕胺(indapamide)属于磺胺类利尿药，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效的降压药。
[0006]
临床实践中发现，部分高血压患者对阿利沙坦酯单药疗效控制不佳，本研究中采
用doca-盐性高血压模型对raas系统敏感性较差能够较好的体现出临床上对arb/acei疗效不佳患者的高血压疾病情况，在研究中我们考察了对阿利沙坦酯疗效不佳的doca-盐性高血压大鼠模型动物在使用阿利沙坦酯/吲达帕胺组合物后的降压效果，同时，对比了阿利沙坦酯/吲达帕胺组合物与氯沙坦/吲达帕胺组、氯沙坦/氢氯噻嗪组和阿利沙坦酯/氢氯噻嗪组合物的降压效果。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种含有血管紧张素受体拮抗剂(arb)阿利沙坦酯或其盐与利尿剂吲达帕胺的复方药物组合物的新应用，所述新应用为阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的复方药物组合物在制备用于治疗对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂单药控制不佳的高血压患者的药物中的应用，所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为阿利沙坦酯。
[0008]
本发明的另一个方面是提供一种治疗对阿利沙坦酯单药疗效不佳的高血压患者的方法，所述阿利沙坦酯单药疗效不佳的高血压患者可能还伴有心衰、心绞痛、糖尿病、例如糖尿病患者中的高血压、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾疾病的蛋白尿症、以及肾血管高血压等病症。该方法包括给需此治疗的高血压患者施用治疗有效量的血管紧张素受体拮抗剂阿利沙坦酯或其可药用盐和利尿剂吲达帕胺以及可药用载体的组合。
[0009]
本发明所述的复方药物组合物中阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的质量比为1:3～300:1，具体的，所述阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的质量比可为1:3～300:1之间的任意具体值，如：1:3、1：1、1.6:1、3.2:1、3.3:1、4.8:1、9.6:1、10:1、16:1、30:1、32:1、33:1、48:1、60:1、64:1、72:1、80:1、84:1、88:1、96:1、100:1、160:1、192:1、300:1等。
[0010]
本发明所述的复方药物组合物中阿利沙坦酯和/或其盐指代复方药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；前述阿利沙坦酯盐指代阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等；如未特别说明，本发明中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量均以阿利沙坦酯计。
[0011]
进一步的，可将前述复方药物组合物按照临床给药剂量分装并制备成具体规格的给药单位，例如，可将前述复方药物组合物分装并制备成分别含有阿利沙坦酯和/或其盐240mg、或210mg、或200mg、或180mg、或160mg、或150mg、或120mg、或100mg、或90mg、或80mg、或60mg、或50mg、或30mg、或20mg、或15mg、或10mg的给药单位，更具体且优选的，前述给药单位中吲达帕胺的含量可为0.03～7.5mg，具体含量可为7.5mg、或5mg、或2.5mg、或1.5mg、或1.25mg、或1mg、或0.75mg、或0.625mg、或0.5mg。
[0012]
进一步的，将所述复方药物组合物按照临床给药剂量分装并制备成具体规格的给药单位，所述给药单位可含有所述阿利沙坦酯和/或其盐的使用量(以阿利沙坦酯计)为80mg、120mg、240mg、所述吲达帕胺的使用量为2.5mg、或1.5mg、或1.25mg。
[0013]
更进一步的，所述的药物组合物给药单位中阿利沙坦酯和/或其盐的具体含量(以阿利沙坦酯计)为240mg时，吲达帕胺的具体含量为2.5mg、或1.5mg、或1.25mg。
[0014]
所述复方药物组合物是适于口服的固体制剂，优选口服的片剂或胶囊，可以是多
个片及多个胶囊的药物总量为60毫克至300毫克。
[0015]
所述复方药物组合物可以通过现有技术已知的方法获得，其中，cn109833481a公开的组合物及其制备方法引入本发明。
[0016]
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
[0017]
1、提供一种含有血管紧张素受体拮抗剂(arb)阿利沙坦酯或其盐与吲达帕胺的复方药物组合物在用于制备治疗对阿利沙坦酯单药疗效不佳的高血压患者药物中的应用，该复方药物组合物能够对阿利沙坦酯单药治疗控制不佳的doca高血压动物模型具有显著的降压效果，并且优于氯沙坦/吲达帕胺组、氯沙坦/氢氯噻嗪组和阿利沙坦酯/氢氯噻嗪组的降压效果；
[0018]
2、从临床药效上统计发现，本发明的复方药物组合物在用于治疗阿利沙坦酯单药治疗控制不佳的高血压患者时，取得了显著的降压效果。
附图说明
[0019]
图1为不同剂量阿利沙坦酯吲达帕胺组合物对doca-盐性高血压模型平均动脉压影响趋势图；
[0020]
图2为不同剂量阿利沙坦酯吲达帕胺组合物对doca-盐性高血压模型平均动脉压曲线下面积结果；
[0021]
图3为阿利沙坦酯吲达帕胺组合物与其他组合物相比对doca-盐性高血压模型平均动脉压影响趋势图；
[0022]
图4为阿利沙坦酯吲达帕胺组合物与其他组合物相比对doca-盐性高血压模型平均动脉压曲线下面积结果。
具体实施方式
[0023]
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
[0024]
实施例1制备阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物
[0025]
将阿利沙坦酯(480g)加入0.5％cmc-na溶液，进行充分搅拌后，加入吲达帕胺(5g)，充分搅拌后定容至所需容积，得到质量比为96:1的阿利沙坦酯-吲达帕胺复方药物组合物。
[0026]
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物，如质量比48:1、160:1、320:1、640:1的阿利沙坦酯-吲达帕胺药物组合物。
[0027]
实施例2制备阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物
[0028]
将阿利沙坦酯钾(160g，以阿利沙坦酯计)加入0.5％cmc-na溶液，进行充分搅拌后，加入吲达帕胺(1g)，充分搅拌后定容至所需容积，得到质量比为160:1的阿利沙坦酯-吲达帕胺复方药物组合物。
[0029]
采用相同方法即可制备得到其余质量比的阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物，如质量比48:1、320:1、640:1的阿利沙坦酯钾-吲达帕胺药物组合物。
[0030]
实施例3制备其他阿利沙坦酯盐-吲达帕胺药物组合物
[0031]
采用与实施例1或2相同方法即可制备得到阿利沙坦酯其他盐与吲达帕胺的药物组合物，如质量比48:1、96:1、300:1的阿利沙坦酯其他盐与吲达帕胺的药物组合物。
[0032]
实施例4不同剂量阿利沙坦酯/吲达帕胺组合物对doca-盐性高血压模型血压影响4.1、实验动物及仪器
[0033]
雄性sd大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，pt-100型，成都泰盟科技有限公司。
[0034]
4.2、造模
[0035]
按照实施例1或2的方法分别制备得到阿利沙坦酯：吲达帕胺质量比为640：1、320：1、160：1、96：1的复方药物组合物。
[0036]
取雄性sd大鼠90只，动物手术植入高血压植入子。术后护理7天，待伤口基本愈合后进行手术造模。大鼠称重后腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，然后背部术区剪毛，俯卧位固定于手术板上，严格消毒后于脊柱左侧、第十二肋下缘作一长约2cm的切口，分离肌肉，游离肾包膜，暴露左肾，紧贴肾门处结扎肾动、静脉，切除左侧肾脏，清除淤血后缝合肌肉层和皮肤。术后给予青霉素钠腹腔注射5天，1周后将手术存活大鼠分成三组：一组为假手术对照组(8只)，皮下注射植物油，正常饮水，并于每天灌胃给予溶媒；一组为模型组(8只)，每周皮下注射doca油剂一次，饲饮水含有1％nacl和2％kcl，连续造模4周；一组为阿利沙坦酯给药组(62只)，在进行doca-高盐造模的同时灌胃给与阿利沙坦酯25mg/kg，连续给药造模4周。
[0037]
4.3分组及给药
[0038]
通过dsi遥测系统监测动物24小时血压和心率，造模给药4周后在阿利沙坦酯给药组筛选24h map(平均动脉压)与模型组均值
±
5mmhg的动物被视为阿利沙坦酯疗效不佳的模型动物，共筛选40只，根据24h map进行随机分组，每组8只动物，各组情况如下表1所示：
[0039]
表1：分组及给药情况
[0040][0041]
注：所有给药剂量均以阿利沙坦酯计。
[0042]
每天给药一次，连续给药两周后观察给药第14天24小时平均动脉压(map)，以梯形法计算曲线下面积auc
0～24h
，以假手术组数据进行标准化处理计算auc并计算抑制率(％)。
[0043]
4.4、实验结果及结论
[0044]
实验结果如下表2及图1-2所示，经假手术组数据标准化后，阿利沙坦酯25mpk组与模型组相比没有显著的降压作用，表明该模型能够模拟阿利沙坦酯疗效不佳的临床高血压患者症状。阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.039mpk组与阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/
0.078mpk组显示了一定的降压效果，但与阿利沙坦酯25mpk单药组相比没有显著差异；阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.156mpk组与阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.260mpk组均显示出了显著的降压作用，与模型组以及阿利沙坦酯25mpk组相比均有显著性差异，同时，我们发现阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.156mpk组与阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.260mpk组的降压效果接近，表明在该模型下降压效果已接近平台，考虑到高剂量吲达帕胺在临床上有较明显的不良反应(低血钾症、心血管不良反应)，接下来的实验采用阿利沙坦酯/吲达帕胺25mpk/0.156mpk组合进行进一步深入研究。
[0045]
表2实验结果
[0046][0047]
实施例5不同剂量阿利沙坦酯/吲达帕胺组合物对doca-盐性高血压模型血压影响5.1、实验动物及仪器
[0048]
雄性sd大鼠，清洁级，体重180～220g，由北京维通利华动物中心提供。medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，pt-100型，成都泰盟科技有限公司。
[0049]
5.2、造模
[0050]
按照实施例1或2的方法分别制备得到阿利沙坦酯：吲达帕胺质量比为160：1的复方药物组合物；上市药品氯沙坦临床剂量为50mg，上市药品氢氯噻嗪临床剂量为12.5mg，上市药品吲达帕胺临床剂量为1.5mg，根据氯沙坦、氢氯噻嗪和吲达帕胺的日给药剂量换算，制备得到氯沙坦：吲达帕胺质量比为33.3：1的复方药物组合物，氯沙坦：氢氯噻嗪质量比为4：1的复方药物组合物，阿利沙坦：氢氯噻嗪质量比为19.2：1的复方药物组合物。
[0051]
取雄性sd大鼠110只，动物手术植入高血压植入子。术后护理7天，待伤口基本愈合后进行手术造模。大鼠称重后腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，然后背部术区剪毛，俯卧位固定于手术板上，严格消毒后于脊柱左侧、第十二肋下缘作一长约2cm的切口，分离肌肉，游离肾包膜，暴露左肾，紧贴肾门处结扎肾动、静脉，切除左侧肾脏，清除淤血后缝合肌肉层和皮肤。术后给予青霉素钠腹腔注射5天，1周后将手术存活大鼠分成三组：一组为假手术对照组(8只)，皮下注射植物油，正常饮水，并于每天灌胃给予溶媒；一组为模型组(10只)，每周皮下注射doca油剂一次，饲饮水含有1％nacl和2％kcl，连续造模4周；一组为阿利沙坦酯给药组(80只)，在进行doca-高盐造模的同时灌胃给与阿利沙坦酯25mg/kg，连续给药造模4周。
[0052]
5.3、分组及给药
[0053]
通过dsi遥测系统监测动物24小时血压和心率，造模给药4周后在阿利沙坦酯给药组筛选24h map(平均动脉压)与模型组均值
±
5mmhg的动物被视为阿利沙坦酯疗效不佳的
模型动物，共筛选50只，根据24h map进行随机分组，每组10只动物，各组情况如下表3所示：
[0054]
表3：分组及给药情况
[0055][0056]
注：所有给药剂量均以阿利沙坦酯计。
[0057]
每天给药一次，连续给药两周后观察给药第14天24小时平均动脉压(map)，以梯形法计算曲线下面积auc
0～24h
，以假手术组数据进行标准化处理计算auc并计算抑制率(％)。
[0058]
5.4、实验结果及结论
[0059]
实验结果如下表4及图3-4所示，经假手术组数据标准化后，阿利沙坦酯25mg/kg组与模型组相比没有显著的降压作用，表明该模型能够模拟阿利沙坦酯疗效不佳的临床高血压患者症状。阿利沙坦酯/吲达帕胺组与模型组及阿利沙坦酯单药组相比均有显著性差异(p《0.001,p《0.01)，这表明在联用了吲达帕胺后能够显著控制阿利沙坦酯单药治疗控制不佳的doca高血压动物模型；同时，氯沙坦/吲达帕胺组、氯沙坦/氢氯噻嗪组和阿利沙坦酯/氢氯噻嗪组也显示了一定的降压效果，但降压疗效劣于阿利沙坦酯/吲达帕胺组。
[0060]
表4实验结果
[0061]
组别标准化后的auc(mmhg*h，mean
±
sd)抑制率(％)模型组1274.7
±
174.3-阿利沙坦酯25mpk1174.1
±
135.47.8％阿利沙坦酯25mpk/吲达帕胺0.156mpk835.4
±
185.534.5％氯沙坦5.2mpk/吲达帕胺0.156mpk973.4
±
137.123.6％阿利沙坦酯25mpk/氢氯噻嗪1.3mpk969.4
±
138.324.9％氯沙坦5.2mpk/氢氯噻嗪1.3mpk1039.4
±
146.218.5％
[0062]
综合可知，对于阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺组成复方药物组合物，能够显著控制阿利沙坦酯单药治疗控制不佳的doca高血压动物模型，并且优于氯沙坦/吲达帕胺组、氯沙坦/氢氯噻嗪组和阿利沙坦酯/氢氯噻嗪组的降压效果，具有相当的成药前景。
[0063]
实施例6临床药效学试验
[0064]
本试验为一项多中心、前瞻性、开放性iv期临床试验。
[0065]
本研究分前后两个阶段进行：
[0066]
第一阶段：所有患者进行2周安慰剂清洗期(对于未经药物治疗的初发患者，只需服用1周安慰剂)，之后合格的患者进行阿利沙坦酯240mg每日一次口服治疗4周(安慰剂：片
剂，规格240mg/片，由深圳信立泰药业股份有限公司生产并提供，批号：151101bl、dha20160301、dha17002、dha17003b)。
[0067]
第二阶段：阿利沙坦酯(信立坦)240mg单药治疗4周末，如血压达标(达标为sbp《140mmhg和dbp《90mmhg)，则继续原剂量治疗8周；如血压未达标，受试者随机分阿利沙坦酯片(信立坦)+利尿剂组(阿利沙坦酯片(信立坦)240mg+吲达帕胺1.5mg)，继续进行治疗8周。
[0068]
本临床试验过程中44家研究中心共筛选2874例受试者，筛选失败662例，入组2212例，完成12周治疗期试验2015例(91.09％)，未完成试验197例(8.91％)，其中阿利沙坦酯治疗4周后血压不达标人数为614人，随机选取307人入组阿利沙坦酯+吲达帕胺组。
[0069]
疗效终点：
[0070]
主要疗效指标：治疗12周时，阿利沙坦酯+吲达帕胺组的坐位血压达标率为62.85％(181/288)，详见下表5。
[0071]
表5治疗12周时的坐位血压达标率(fas)
[0072][0073]
注：达标是指坐位sbp/dbp《140mmhg/90mmhg；有效是指坐位血压达到正常(收缩压/舒张压《140/90mmhg)，或收缩压降低大于20mmhg，和/或舒张压降低大于10mmhg。
[0074]
次要疗效指标：治疗8周时，阿利沙坦酯+吲达帕胺组的坐位血压达标率为54.73％(162/296)。
[0075]
安全性终点：
[0076]
血常规：治疗12周时，阿利沙坦酯吲达帕胺组血常规指标异常有临床意义的受试者例数和比例为：白细胞6例(16.67％)，红细胞20例(5％)，中性粒细胞百分率12例(8.33％)，淋巴细胞百分率13例(7.69％)，血小板19例(15.79％)，血红蛋白23例(17.39％)，红细胞压积39例(10.26％)。
[0077]
尿常规：治疗12周时，阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片组尿常规指标异常有临床意义的受试者例数和比例为：尿白细胞31例(22.58％)，尿红细胞36例(19.44％)，尿蛋白38例(31.58％)，尿糖16例(50％)，尿白蛋白/肌酐48例(54.17％)。
[0078]
血生化：治疗12周时，阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片组血生化指标异常有临床意义的受试者例数和比例为：丙氨酸氨基转移酶25例(40％)，天门冬氨酸氨基转移酶29例(37.93％)，总胆红素27例(7.41％)，血尿素氮26例(11.54％)，血肌酐11例(36.36％)，尿酸122例(63.11％)，egfr 15例(40％)，总胆固醇71例(61.97％)，甘油三酯145例(60％)，高密度脂蛋白胆固醇96例(25％)，低密度脂蛋白胆固醇102例(54.9％)，空腹血糖91例(59.34％)。
[0079]
从上述临床试验药效上统计发现，本发明的复方药物组合物在用于治疗阿利沙坦酯单药治疗控制不佳的高血压患者时，取得了显著的降压效果。
[0080]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。