爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用的制作方法

本发明涉及医药领域，具体涉及化合物1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶)]苯磺酰]-3，5-二甲基哌嗪的用途，特别是在制备预防和治疗脑缺血引起的疾病，尤其是对缺血性脑神经元损伤和坏死的药物中的用途。

背景技术：

1、至今为止，临床正式批准用于治疗脑缺血引起疾病的药物非常有限。t-pa是美国fda批准上市的第一个也是迄今为止唯一一个治疗急性脑缺血的溶栓药物，于1987年获批上市，但该药仅在发病的3小时内治疗有效，超过此时间窗，其作用不明确，且可导致较高的出血发生率。日本批准上市的依达拉奉通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而保护脑细胞，该品不良反应大，曾有死亡严重不良反应报道。中国在2004年批准上市的丁苯肽，仅可用于急性脑缺血。上述这些药物仅用于急性脑缺血，且治疗作用有限。本发明中涉及的化合物，在专利cn1127506c中公了所述化合物及其在治疗阳痿药物中的用途，至今未见有预防和治疗脑缺血相关疾病的相关报道。

2、目前上市枸橼酸爱地那非产品为片剂，然而，口服片给药存在崩解溶出过程及血药浓度达峰时间长、起效速度慢、对于重病(如中风、昏迷或无法进食等)患者难以施用等缺陷。因此开发一种爱地那非盐注射剂及口服溶液剂对解决在临床使用上不足是非常必要的。但是，枸橼酸爱地那非室温下在水中溶解度约仅为2mg/ml，如果采用枸橼酸爱地那非溶于水做成注射剂，给药浓度较低，给药总体积大，难以复溶。这限制了爱地那非体内血药浓度提升的速度和爱地那非注射液的施用方式，例如仅限于静脉滴注或大体积注射。

3、现有技术中尚未有爱地那非注射剂或口服溶液剂的开发，尚未实现高浓度的注射剂或口服溶液剂药物组合物的开发。高浓度爱地那非注射液可直接快速完成给药，迅速在体内达到血药浓度峰值，快速起效，避免大容量长时间给药。爱地那非注射剂及口服溶液剂对于急重症或吞咽功能障碍(如中风、急性溶栓、错迷、无法进食等)患者具有重要的药用价值。

技术实现思路

1、本发明旨在提供具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类脑缺血引起的疾病的药物中的用途：

2、

3、式(i)化合物的哌嗪环上3，5-二甲基有顺反异构体存在，顺反异构体结构分别如下：

4、

5、具有顺式结构的式(i)化合物为爱地那非或称艾地那非，其化学名称为1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-3，5-二甲基哌嗪。

6、作为实施方案之一，本发明提供一种爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类脑缺血引起的疾病的药物中的用途。

7、作为实施方案之一，本发明提供一种爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物在制备用于治疗或预防人类局部脑缺血性的脑梗塞、人类缺血性脑卒中、人类局部脑缺血性记忆障碍及老年痴呆、人类全脑缺血的能量代谢耗竭或人类脑外伤导致脑缺血性神经症状的药物中的用途。

8、作为实施方案之一，本发明所述爱地那非药学上可接受的盐为枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或半酒石酸盐、烟酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或天冬氨酸盐；优选枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、或者、酒石酸盐或半酒石酸盐。

9、作为实施方案之一，本发明所述爱地那非酒石酸盐或半酒石酸盐为d-酒石酸盐或半d-酒石酸盐、l-酒石酸盐或半l-酒石酸盐、dl-酒石酸酸盐或半dl-酒石酸酸盐、meso酒石酸酸盐或半meso酒石酸酸；优选爱地那非d-酒石酸盐或半d-酒石酸盐，或者爱地那非l-酒石酸盐或半d-酒石酸盐。

10、本发明中作为示例性的说明，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶)]苯磺酰]-顺-3，5-二甲基哌嗪(爱地那非)的半l-酒石酸盐(2∶1)，结构如下所示：

11、

12、1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶)]苯磺酰]-顺-3，5-二甲基哌嗪(爱地那非)的l-酒石酸盐(1∶1)，结构如下所示：

13、

14、本发明中含有爱地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以为本领域的各种药物剂型，例如包括但不限于口服剂、栓剂、外用剂、注射剂或复方制剂，药物中可包括爱地那非或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物和药用可接受的载体，优选的人用有效使用剂量范围为每日0.1～20mg/kg/天，每日单次或多次给药；优选人用口服给药剂量为0.2mg/kg/天～10mg/kg/天，人用注射给药剂量为0.1mg/kg/天～5mg/kg/天。作为示例性的说明，若口服给药，剂量可以为0.25mg/kg/天，1.0mg/kg/天，2.0mg/kg/天；注射给药时，剂量可以为0.2mg/kg/天，0.5mg/kg/天，1.0mg/kg/天。

15、本发明，作为实施方案之一，所述口服剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液，所述注射剂包括注射液、冻干粉。作为实施方案之一，本发明所述含有爱地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服剂或注射剂；优选片剂、口服溶液或注射液。

16、本发明的用途中，作为实施方案之一，所述化合物爱地那非其药学上可接受的盐为枸橼酸爱地那非。

17、本发明的用途中，作为实施方案之一，所述药物组合为片剂形式时，其可以包括橼酸爱地那非、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，优选包括枸橼酸爱地那非420g、微晶纤维素适量、无水磷酸氢钙适量、交联羧甲基纤维素钠适量和硬脂酸镁适量组成。

18、本发明还提供一种爱地那非药学上可接受的盐，所述爱地那非药学上可接受的盐为爱地那非磷酸盐或爱地那非酒石酸盐。

19、作为实施方案之一，本发明所述爱地那非酒石酸盐为d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、dl-酒石酸盐、或meso酒石酸盐；优选爱地那非d-酒石酸盐或爱地那非l-酒石酸盐。

20、为了解决爱地那非溶解性问题，发明人在将爱地那非做成各种盐的试验中，意外发现爱地那非成磷酸盐或酒石酸盐，能极大的增加溶解度：爱地那非磷酸盐室温水中溶解度达近50mg/ml，且水溶液ph在5-6之间，接近中性；而爱地那非l-酒石酸盐室温水中溶解度也达约50mg/ml，而爱地那非葡萄糖酸盐室温水中溶解度竟然小于0.2mg/ml，即爱地那非磷酸盐和l-酒石酸盐室温水中溶解度较爱地那非葡萄糖酸盐大200倍以上。不仅如此，爱地那非磷酸盐和l-酒石酸盐水中溶解非常迅速，且水溶液非常稳定，经121℃高温高压灭菌30分钟，没有杂质产生。因此，意外解决了爱地那非高浓度注射液和口服溶液剂的高溶解性问题。

21、本发明一方面提供了水中高溶解度高稳定性的爱地那非盐——爱地那非磷酸盐和酒石酸盐。爱地那非与酒石酸可以以摩尔比1∶1或2∶1成盐，酒石酸可以是d-酒石酸或l-酒石酸或meso-酒石酸或dl-酒石酸。

22、另一方面，本发明还提供了爱地那非磷酸盐、酒石酸盐在制备爱地那非注射剂和溶液剂中的应用。爱地那非磷酸盐溶解度近50mg/ml，且水溶液ph接近中性，溶液稳定性好，非常适合注射使用；爱地那非酒石酸盐室温在水中溶解度大于50mg/ml，可方便用于爱地那非高浓度注射剂和溶液剂的制备。爱地那非磷酸盐和酒石酸盐制备冻干粉针后，高浓度复溶时间非常短，且溶液澄清，是其它盐或其它增溶方法无法达到的，是制备爱地那非冻干粉针的最佳选择。

23、与现有技术相比，本发明的爱地那非磷酸盐和酒石酸盐具有以下有益效果：

24、1.本发明的爱地那非磷酸盐和酒石酸盐室温在水中易于溶解，溶解迅速，溶解度较其它盐如葡萄糖酸盐令人惊奇地增加达200倍以上，从而能实现爱地那非注射液小体积快速静脉给药，大大提升了血药浓度上升速度，缩短了药物起效时间，尤其适用于需要快速给药的患者(如卒中、急性栓塞等)和吞咽有障碍的患者。

25、2.本发明的爱地那非磷酸盐和酒石酸盐在水中具有高溶解性，为制备高浓度注射液提供了可能，可实现小体积快速完成静脉给药，避免大体积长时间注射或多次注射，减少大体积注射或多次注射引发的副作用，如高容量所致的机体负担、过量的氯化钠、葡萄糖等等渗剂输液所致的毒性等。

26、3.本发明的爱地那非磷酸盐和酒石酸盐稳定性好，降解杂质少，做成冻干粉针复溶速度快，高浓度无药物析出。

27、4.本发明的爱地那非磷酸盐和酒石酸盐合成工艺简单，成盐收率高达近100％，工艺稳定，重现性好，易于操作，可控性强，适用于工业化生产。

28、本发明还提供一种爱地那非或其药学接受的盐的制备方法，所述方法包括由4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺环合合成爱地那非，其中碱催化剂为叔丁醇钠。