一种复方咖啡因药物组合物及其制备方法和其应用

本发明涉及医药领域，具体涉及一种复方咖啡因药物组合物及其制备方法和其应用。

背景技术：

1、现代社会的快生活节奏和高生活压力等因素，导致全球疲劳人群逐年大幅提升。疲劳人群常借助服用咖啡因、牛磺酸、维生素等产品，以期消除疲劳、保持清醒和提高工作效率。

2、咖啡因作为中枢兴奋药物，能够提高细胞内环磷腺苷的含量，兴奋大脑皮质，振奋精神，提高注意力、自信心、工作效率和积极性；增强警觉性并减少疲乏感，提高警惕性和维持持久的工作能力；缩短快速选择反应时间，增强识别能力，提高瞬时记忆力等作用。

3、牛磺酸(2-氨基乙磺酸，taur i ne，tau)是含硫氨基酸和条件必需氨基酸，具有广泛的生理药理作用，维持体内环境稳态，具有抗氧化、保护生物膜、清除体内自由基、保护心脏、改善记忆力、改善视觉信号传导等作用，调节机体的糖代谢和脂代谢及调节中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、内分泌系统等功能，能促进胎儿、婴儿神经系统的发育，且能提高运动能力、运动耐力并改善运动疲劳，可改善运动性疲劳时出现的脂质过氧化、ca2+稳态失调、能量代谢紊乱、生物膜损伤等问题。

4、复合b族维生素用于维持和调节机体新陈代谢，并辅助提高运动能力，有效预防并缓解高强度运动中过度活性氧导致的自由基损伤。维生素b12(钴胺素)能促进机体dna及蛋白质的生物合成，增强神经营养和造血功能，增加红细胞携氧能力，促进红细胞的发育和成熟，维持机体造血系统处于正常状态，增强机体耐受缺氧能力，利提高运动耐力并预防恶性贫血的发生。维生素b1(硫铵)用于维护神经系统功能，促进机体代谢和运动能力，并缓解疲劳。缺少维生素b1会影响糖代谢，并在持续性高强度的有氧运动中导致机体的血红蛋白生成量减少，进而影响机体的耐缺氧能力、抗疲劳能力和运动能力。维生素b2(核黄素)是同电子转移有关的两种辅酶(fad、fmd)的组成成分，且与线粒体中发生氧化反应的酶关系密切，进而影响机体的能量消耗、肌肉活动、有氧耐力等方面。泛酸钙为维生素b5(泛酸)的钙盐，并为辅酶a的组成部分，参与人体中各种氨基酸、脂肪、糖等代谢转化和能量代谢，利于维持心脏、神经系统、消化系统与皮肤的健康。维生素b6(吡哆醇)与血红蛋白(hb)、肌红蛋白(mb)、细胞色素的生成有关，具有促进运动时糖异生作用，预防运动性低血糖的发生，提高机体的有氧耐力。

5、全球多款由咖啡因、牛磺酸和复合b族维生素制成的复方咖啡因上市产品存在下述缺陷，一是咖啡因的苦味和涩味影响人群的吞咽和服用的依从性；二是b族维生素用量低，存在质量均一性、稳定性不佳等缺陷；三是长时间服用咖啡因易引起焦虑、烦躁、失眠、易怒、精细运动功能受损等不良反应。为此，急需开发抗疲劳效果及耐缺氧能力更佳、质量均一、稳定性更好、安全有效、制作简便的咖啡因产品，以满足日益增长的疲劳人群需求，显著改善疲劳人群的缺氧状态并提高其工作效率。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种复方咖啡因药物组合物，以重量百分比计，组合物含有10-40％的咖啡因热熔挤出物、1-20％的牛磺酸、0.1-2％的维生素和药学上可接受的载体，其中，所述咖啡因热熔挤出物为咖啡因与热熔挤出载体按照重量比为1:1-8组成并经热熔挤出法制得，所述热熔挤出载体选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸钾中的任一种或其组合，所述维生素选自维生素b1、维生素b2、维生素b3(烟酸)、烟酰胺、泛酸钙、维生素b6、维生素b9(叶酸)、维生素b12中的任一种或其组合，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润滑剂、调味剂中的任一种或其组合。

2、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物10-35％，牛磺酸2-15％，维生素0.2-1.5％，其中，咖啡因热熔挤出物中的咖啡因与热熔挤出载体的重量比为1:2-6。

3、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物15-30％，牛磺酸4-13％，维生素0.5-1％，其中，咖啡因热熔挤出物中的咖啡因与热熔挤出载体的重量比为1:2.5-4。

4、本发明的优选技术方案中，组合物中的维生素与牛磺酸的重量比为1:10-20，优选为1:12-18，更优选为1：13-15。

5、本发明的优选技术方案中，组合物中的填充剂含量为35-75％，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、瓜尔胶、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、乳糖中的任一种或其组合。

6、本发明的优选技术方案中，组合物中的填充剂含量为40-70％，优选为45-65％。

7、本发明的优选技术方案中，组合物中润滑剂的含量0.1-10％，所述润滑剂选自脂肪酸、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、轻质硅酸酐、微粉硅胶、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钠、硬脂酸钾中的任一种或其组合。

8、本发明的优选技术方案中，组合物中润滑剂的含量为0.5-8％，优选为1-5％。

9、本发明的优选技术方案中，组合物中调味剂的含量为1-10％，所述调味剂选自柠檬酸、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、甜菊糖苷、色素、柠檬香精、薄荷香精、混合浆果香精、玫瑰香精、桂花香精中的任一种或其组合。

10、本发明的优选技术方案中，组合物中的调味剂含量为1.5-9.5％，优选为2-9％。

11、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物10-40％、牛磺酸5-20％、维生素b1 0.05-1％、泛酸钙0.05-1％、维生素b120.001-0.1％、木糖醇30-70％、硬脂酸镁0.1-5％、柠檬酸3-15％、三氯蔗糖0.1-1％和香精0.01-1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

12、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物15-35％、牛磺酸8-15％、维生素b1 0.06-0.8％、泛酸钙0.1-0.8％、维生素b12 0.005-0.05％、木糖醇40-60％、硬脂酸镁0.5-3％、柠檬酸5-12％、三氯蔗糖0.2-0.8％和香精0.05-0.5％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

13、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物20-30％、牛磺酸10-13％、维生素b1 0.1-0.5％、泛酸钙0.2-0.8％、维生素b12 0.01-0.02％、木糖醇40-55％、硬脂酸镁1-2％、柠檬酸5-10％、三氯蔗糖0.3-0.6％和香精0.06-0.1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

14、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物29.17％、牛磺酸11.1％、维生素b1 0.12％、泛酸钙0.67％、维生素b12 0.01％、木糖醇49.01％-54.94％、三氯蔗糖0.4％-0.5％、硬脂酸镁1％-3％、柠檬酸2.5％-8.33％和香精0.08％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得，所述香精选自柠檬香精或薄荷香精的任一种。

15、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物18.753％、牛磺酸7.14％、维生素b1 0.08％、泛酸钙0.43％、维生素b120.007％、麦芽糖醇66.78％、三氯蔗糖0.4％、硬脂酸1％、柠檬酸5.36％和柠檬香精0.05％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

16、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物25％、牛磺酸11.11％、维生素b1 0.12％、泛酸钙0.67％、维生素b12 0.01％、麦芽糖醇59.11％、三氯蔗糖0.4％、柠檬酸2.5％、薄荷香精0.08％和山嵛酸甘油酯1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

17、本发明的优选技术方案中，所述药物组合物为无水口服颗粒。

18、本发明的优选技术方案中，无水口服颗粒的含水量≤3％，优选≤2.5％。

19、本发明的另一目的在于提供一种复方咖啡因药物组合物的制备方法，以重量百分比计，组合物含有10-40％的咖啡因热熔挤出物、1-20％的牛磺酸、0.1-2％的维生素和药学上可接受的载体，其中，所述咖啡因热熔挤出物为咖啡因与热熔挤出载体按照重量比为1:1-8组成并经热熔挤出法制得，所述热熔挤出载体选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸钾中的任一种或其组合，所述维生素选自维生素b1、维生素b2、维生素b3(烟酸)、烟酰胺、泛酸钙、维生素b6、维生素b9(叶酸)、维生素b12中的任一种或其组合，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润滑剂、调味剂中的任一种或其组合，所述方法包括如下步骤：

20、(1)称取所需量的咖啡因和热熔挤出载体，将其均匀混合后，进行热熔挤出处理，将制得的热熔挤出颗粒粉碎后，过30-50目筛，制得咖啡因热熔挤出物；

21、(2)称取所需量的调味剂，将其与咖啡因热熔挤出物均匀混合后，与所需量的维生素b12溶液均匀混合后，湿法制粒，制得软材；

22、(3)将制得软材过10-20目筛后，流化床干燥，制得干燥颗粒；

23、(4)将干燥颗粒与其他组分均匀混合，即得。

24、本发明的优选技术方案中，咖啡因粉碎后过40-80目筛，木糖醇粉碎后过30-50目筛，柠檬酸粉碎后过40-50目筛。

25、本发明的优选技术方案中，步骤(1)中的混合条件为，搅拌速度200-800rpm，切碎速度500-1000rpm，混合5-30mi n，优选为搅拌速度400-500rpm，切碎速度600-800rpm，混合10-20mi n。

26、本发明的优选技术方案中，热熔挤出条件为：50-200℃，螺杆转速50-200rpm，优选为60-150℃，螺杆转速100-150rpm。

27、本发明的优选技术方案中，湿法制粒条件为，搅拌速度200-800rpm，切碎速度500-1000rpm，混合5-30mi n，优选为搅拌速度400-500rpm，切碎速度600-800rpm，混合10-20min。

28、本发明的优选技术方案中，流化床干燥条件为，50-100℃，风量10-50m3/h，干燥5-30mi n，优选为60-80℃，风量15-30m3/h，干燥10-20mi n。

29、本发明的优选技术方案中，干燥颗粒的含水量≤3％，优选≤2.5％。

30、本发明的优选技术方案中，步骤(4)的混合条件为：在10-50rpm条件下混合5-30min，优选15-20rpm下混合10-20mi n。

31、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物10-35％，牛磺酸2-15％，维生素0.2-1.5％，其中，咖啡因热熔挤出物中的咖啡因与热熔挤出载体的重量比为1:2-6。

32、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物15-30％，牛磺酸4-13％，维生素0.5-1％，其中，咖啡因热熔挤出物中的咖啡因与热熔挤出载体的重量比为1:2.5-4。

33、本发明的优选技术方案中，组合物中的维生素与牛磺酸的重量比为1:10-20，优选为1:12-18，更优选为1：13-15。

34、本发明的优选技术方案中，组合物中的填充剂含量为35-75％，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、瓜尔胶、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、乳糖中的任一种或其组合。

35、本发明的优选技术方案中，组合物中的填充剂含量为40-70％，优选为45-65％。

36、本发明的优选技术方案中，组合物中润滑剂的含量0.1-10％，所述润滑剂选自脂肪酸、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、轻质硅酸酐、微粉硅胶、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钠、硬脂酸钾中的任一种或其组合。

37、本发明的优选技术方案中，组合物中润滑剂的含量为0.5-8％，优选为1-5％。

38、本发明的优选技术方案中，组合物中调味剂的含量为1-10％，所述调味剂选自柠檬酸、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、甜菊糖苷、色素、柠檬香精、薄荷香精、混合浆果香精、玫瑰香精、桂花香精中的任一种或其组合。

39、本发明的优选技术方案中，组合物中的调味剂含量为1.5-9.5％，优选为2-9％。

40、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物10-40％、牛磺酸5-20％、维生素b1 0.05-1％、泛酸钙0.05-1％、维生素b120.001-0.1％、木糖醇30-70％、硬脂酸镁0.1-5％、柠檬酸3-15％、三氯蔗糖0.1-1％和香精0.01-1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

41、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物15-35％、牛磺酸8-15％、维生素b1 0.06-0.8％、泛酸钙0.1-0.8％、维生素b12 0.005-0.05％、木糖醇40-60％、硬脂酸镁0.5-3％、柠檬酸5-12％、三氯蔗糖0.2-0.8％和香精0.05-0.5％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

42、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物20-30％、牛磺酸10-13％、维生素b1 0.1-0.5％、泛酸钙0.2-0.8％、维生素b12 0.01-0.02％、木糖醇40-55％、硬脂酸镁1-2％、柠檬酸5-10％、三氯蔗糖0.3-0.6％和香精0.06-0.1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照重量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

43、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物29.17％、牛磺酸11.1％、维生素b1 0.12％、泛酸钙0.67％、维生素b12 0.01％、木糖醇49.01％-54.94％、三氯蔗糖0.4％-0.5％、硬脂酸镁1％-3％、柠檬酸2.5％-8.33％和香精0.08％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得，所述香精选自柠檬香精或薄荷香精的任一种。

44、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物18.753％、牛磺酸7.14％、维生素b1 0.08％、泛酸钙0.43％、维生素b120.007％、麦芽糖醇66.78％、三氯蔗糖0.4％、硬脂酸1％、柠檬酸5.36％和柠檬香精0.05％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

45、本发明的优选技术方案中，组合物中含有咖啡因热熔挤出物25％、牛磺酸11.11％、维生素b1 0.12％、泛酸钙0.67％、维生素b12 0.01％、麦芽糖醇59.11％、三氯蔗糖0.4％、柠檬酸2.5％、薄荷香精0.08％和山嵛酸甘油酯1％，其中，所述咖啡因热熔挤出物由咖啡因和硬脂酸镁按照质量比为1:2.5混合并经热熔挤出法制得。

46、本发明的优选技术方案中，所述药物组合物为无水口服颗粒。

47、本发明的优选技术方案中，无水口服颗粒的含水量≤3％，优选≤2.5％。

48、本发明的另一目的在于提供本发明的复方咖啡因药物组合物用于制备缓解疲劳症状的药物中的应用。

49、本发明的优选技术方案中，所述疲劳症状选自精神不振、注意力不集中、疲劳乏力、识别能力下降、记忆力下降中的任一种或其组合。

50、本发明的另一目的在于提供本发明的复方咖啡因组合物用于制备能量补充剂中的应用。

51、除非另有说明，本发明采用如下方法检测颗粒休止角、堆密度及振实密度。

52、1.休止角测定：使用粉体特性测试仪测定颗粒的休止角，平行检测三次，求平均值。

53、2.堆密度及振实密度测定：称取待测颗粒适量，将其置于粉体特性测试仪25ml的量筒中，记录初始体积及颗粒重量，再将量筒置于粉体特性测试仪上振实，设置振幅3mm，振实频率250hz，振实次数300次，测量振实密度，再按照卡尔指数＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％及hausner比＝振实密度/堆密度计算，平行测试3次并取三次平均值，通过卡尔指数和hausner比表征颗粒的流动性。

54、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

55、与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

56、1、本发明科学组配复方咖啡因组合物的咖啡因与牛磺酸、b族维生素等抗疲劳成分及其配比，协同促进咖啡因发挥提神醒脑功效，且产生多重抗疲劳效果，包括补充体力，提高体能，提高心理警觉性，减少反应时间，减轻身体疲劳等；二是采用咖啡因热熔挤出物有效地掩盖咖啡因的苦味、涩味等不良嗅味，提高服用依从性；三是将其制成无水吞服颗粒，无需用水即可服用，解决服用不便及吞咽困难的问题，适用各类人群(包括儿童、老人等)，且便于携带，提高服用依从性；四是显著提高组合物的颗粒流动性，高效解决b族维生素的含量均匀性、稳定性等，显著提高组合物的质量均一性、稳定性和生物利用度；五是特别补充维生素b12，以增强神经营养和造血功能，增加红细胞携氧能力，增强机体耐受缺氧能力，利于提高运动耐力并预防恶性贫血的发生等，显著提高了组合物的耐缺氧能力、高效补充体能，具有优异地耐缺氧能力、抗脑力疲劳和体力疲劳等优点。

57、2、本发明的制备方法具有操作简便、产率高、缩短生产周期、经济便利、成本更优、适合工业化生产等优点。