一种缓解急性咽炎的儿童喷雾剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种儿童用口服喷雾制剂及其制备方法，特别涉及能够缓解急性咽炎的口服喷雾制剂的制备方法。


背景技术：

2.黄氏响声丸是一种已经上市的中成药，具有疏风清热，化痰散结，利咽开音之功效，其中药配方组成为：薄荷、浙贝母、连翘、蝉蜕、胖大海、酒大黄、川芎、儿茶、桔梗、诃子肉、甘草、薄荷脑。
3.为制备一种适合儿童使用的黄氏响声制剂，本发明人选择了喷雾剂，本发明人发现，黄氏响声喷雾剂(儿童型)的主要起效物质为难溶性中药成分及薄荷脑，由于水难溶性药物在水溶剂中含药量低，从而限制了临床应用。
4.另外，口感对于儿童用药是影响临床应用的因素之一，不良口感可能对患者的服药依从性产生影响，导致理想治疗效果难以达到或维持，还有可能导致体内药物暴露量不稳定，从而带来安全性隐患，因此，作为儿童用药，口感评价具有更强的临床意义与价值。
5.为改善溶解性以及适合儿童用药的口感，本发明人对有关辅料进行了筛选，其中发现，聚山梨酯80(ii)、泊洛沙姆188可以作为增溶剂使用但口感不佳，适口性不是特别好。
6.大豆卵磷脂是一种健康安全的天然乳化剂，磷脂是生物膜的重要组成部分，包括磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和其他几种酯类。磷脂酰胆碱就是常说的卵磷脂，由磷脂酸和胆碱组成，卵磷脂中含有棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、油酸等多种脂肪酸。
7.聚氧乙烯醚-40蓖麻油是亲水性表面活性剂，易溶于水和各种低级醇、有机溶剂，加热时能与脂肪酸及动植物油相溶，作为乳化剂和增溶剂应用于口服液体制剂中，查阅文献资料发现大豆卵磷脂和聚氧乙烯醚-40蓖麻油使用量较低且应用于儿童药物安全性较高，笔者经过多次试验发现以上两款增溶剂具有协同作用，但是制备时需要特别注意加入顺序、温度及搅拌时间。
8.本发明人发现，使用大豆卵磷脂和聚氧乙烯醚-40蓖麻油两种增溶剂作为复合增溶剂，增溶效果好，适口性好，与服药相关的口腔残留感受持续时间短且不会引起明显不适，制备方法简单，易于工业化生产，临床使用价值较高。
9.为此本发明人研发了一种黄氏响声喷雾剂(儿童型)用于治疗4～11岁儿童急性咽炎或伴急性卡他性扁桃体炎。与传统丸剂相比，黄氏响声喷雾剂(儿童型)通过咽喉局部给药，可直接作用于病灶，并形成药液膜，使咽部保持湿润、清凉，缓解疼痛症状，具有较好的儿童依从性优势。非临床研究结果显示，本品喷雾给药有抗炎、解热、镇痛作用，并对幼龄动物非特异性咽炎、链球菌性咽炎扁桃体炎、腺病毒咽炎具有确切疗效；安全性评价研究显示本品安全性良好。本品目前已申报ind，药物临床试验批准通知书编号：2022lp00812。


技术实现要素：

10.本发明的目的在于提供一种具有缓解急性咽炎的儿童用口服喷雾制剂及其制备
方法，所使用的复合增溶剂能够抑制原料药沉淀，使原料药能够均一分布于溶液中。
11.为此，本发明提供黄氏响声喷雾剂(儿童型)，所述喷雾剂，由以下重量配比的中药原料药制备而成：胖大海4g蝉蜕20g连翘50g桔梗50g甘草50g薄荷40g浙贝母65g大黄20g川芎20g方儿茶40g诃子肉20g薄荷脑1g
12.其制备方法，步骤如下：
13.除薄荷脑外其他11味药材加水煎煮，煎液浓缩后除去杂质，过滤后浓缩，加乙醇沉淀后取上清液，浓缩得浸膏，浸膏加薄荷脑、增溶剂，搅拌均匀，放冷过夜，加入甜味剂、香精、防腐剂，除菌过滤，灌封即得所述喷雾剂。
14.所述喷雾剂，其中，
[0015][0016]
其中，所述增溶剂为聚氧乙烯醚-40蓖麻油和大豆卵磷脂的复合增溶剂，两者的重量比例为：2.5～5：2。优选地，所述的复合增溶剂，按质量百分比计，为2.5：2。
[0017]
其中，
[0018]
甜味剂选自：麦芽糖醇、甜菊糖苷、罗汉果糖苷、山梨糖醇、木糖醇；
[0019]
香精选自：遮蔽香精、什锦水果香精、桔子香精；
[0020]
防腐剂选自：山梨酸、山梨酸钾；
[0021]
本发明的制备方法，优选步骤如下：
[0022]
取500ml纯化水，加热至70℃，加入25g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0023]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，加水定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，灌封，15ml/瓶，即得口服喷雾制剂。
[0024]
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在，聚氧乙烯醚-40蓖麻油和大豆卵磷脂具有协同作用，可以有效提高难溶性药物在水中的溶解度，提高生物利用度；并且该增溶剂常作为食品添加成分，无毒性，安全性高；经过成人口尝试验发现，口感相较聚山梨酯80(ii)、泊洛沙姆188更好，口腔残留感受持续时间短且不会引起明显不适，具有较高的儿童临床使用价值。
[0025]
本发明的增溶剂及其配比是经过筛选得到的，筛选过程如下：
[0026]
1、烧杯中加入配制量50％的纯化水，加热至50℃～70℃，加入4.5g聚山梨酯80(ii)；搅拌后加入1g薄荷脑、120g浸膏，搅拌均匀，放冷过夜；加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，定容后，搅拌均匀，滤过、灌封，用高效液相色
谱法进行含量测定，得样品1中的连翘苷含量1。
[0027]
2、烧杯中加入配制量50％的纯化水，加热至50℃～70℃，加入4.5g泊洛沙姆188；搅拌后加入1g薄荷脑、120g浸膏，搅拌均匀，放冷过夜；加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，定容后，搅拌均匀，滤过、灌封，用高效液相色谱法进行含量测定，得样品2中的连翘苷含量2。
[0028]
3、烧杯中加入配制量50％的纯化水，加热至50℃～70℃，加入4.5g聚氧乙烯醚-40蓖麻油；搅拌后加入1g薄荷脑、120g浸膏，搅拌均匀，放冷过夜；加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，定容后，搅拌均匀，滤过、灌封，用高效液相色谱法进行含量测定，得样品3中的连翘苷含量3。
[0029]
4、烧杯中加入配制量50％的纯化水，加热至50℃～70℃，加入4.5g大豆卵磷脂；搅拌后加入1g薄荷脑、120g浸膏，搅拌均匀，放冷过夜；加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，定容后，搅拌均匀，滤过、灌封，用高效液相色谱法进行含量测定，得样品4中的连翘苷含量4。
[0030]
5、烧杯中加入配制量50％的纯化水，加热至50℃～70℃，加入2.5g聚氧乙烯醚-40蓖麻油+2g大豆卵磷脂；搅拌后加入1g薄荷脑、120g浸膏，搅拌均匀，放冷过夜；加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，定容后，搅拌均匀，滤过、灌封，用高效液相色谱法进行含量测定，得样品5中的连翘苷含量5。
[0031]
6、将上述连翘苷含量测定结果进行比较，并比较放置7天后薄荷脑析出情况，具体见下表。
[0032]
样品连翘苷含量(mg/ml)薄荷脑析出(放置7天)样品10.0399少量薄荷脑析出样品20.0412少量薄荷脑析出样品30.0419少量薄荷脑析出样品40.0402少量薄荷脑析出样品50.0479无薄荷脑析出
[0033]
实验结果发现，聚氧乙烯醚40蓖麻油+大豆卵磷脂复合增溶剂效果最佳，故予以选择。
[0034]
增溶剂配比的筛选：
[0035][0036]
[0037]
实验结果发现，聚氧乙烯醚40蓖麻油+大豆卵磷脂(2.5：2)效果最佳，故予以选择。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：应理解，这些实施例是本发明优选出的实施方案，仅用于具体说明。根据以上论述和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的必要特征，在不偏离于本发明的宗旨和技术范围内，可以对本发明进行各种变化和修改，以使其适应各种用途和条件。
[0039]
r/min表示转速；min表示时间单位“分钟”；℃表示“摄氏度”，mg/g表示浓度单位。
[0040]
由于本发明的重点在于复合增溶剂的使用，因而实施例均使用同一批次产出的醇沉浸膏。
[0041]
实施例1
[0042]
烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入25g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0043]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0044]
取15ml灌封液检查可见异物，将样品转移至洁净透明的适宜容器内，将供试品置遮光板边缘处，在明视距离(指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25cm)，手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器(但应避免产生气泡)，使药液中可能存在的可见异物悬浮，在白色背景下目视检查(光照度为2000～3000lx)。观察供试品中出现的金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物以及静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。
[0045]
可见异物数量见表1。
[0046]
对比例1
[0047]
烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入45g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌90min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0048]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0049]
取15ml灌封液检查可见异物，可见异物数量见表1。
[0050]
对比例2
[0051]
烧杯中加入500ml纯化水，加热至50℃，加入45g大豆卵磷脂，搅拌90min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0052]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸
钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0053]
取15ml灌封液检查可见异物，可见异物数量见表1。
[0054]
对比例3
[0055]
烧杯中加入500ml纯化水，加热至50℃，加入25g聚山梨酯80(ii)、25g泊洛沙姆188，搅拌90min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0056]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0057]
取15ml灌封液检查可见异物，可见异物数量见表1。
[0058]
对比例4
[0059]
烧杯中加入500ml纯化水，加热至50℃，加入30g聚山梨酯80(ii)、30g泊洛沙姆188，搅拌90min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0060]
室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0061]
取15ml灌封液检查可见异物，可见异物数量见表1。
[0062]
表1；(根据国家标准，儿童口服喷雾剂中不得检出可见异物)
[0063]
组别实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4可见异物数04540
[0064]
针对以上实施例和对比例可见异物数量结果显示，实施例1与对比例4的增溶剂选择能够让原料药较好溶解在体系中，因此将实施例1及对比例4进行灌装，在灌装前、中、后段各取2瓶，两组共12瓶样品，用高效液相色谱法检测连翘苷的含量，考察溶液均一性。
[0065]
连翘苷含量检测方法：
[0066]
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(参考色谱柱:waters xbridge c18柱，250mm
×
4.6mm，5μm)；以乙腈为流动相a，以0.05％冰醋酸水溶液为流动相b，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为230nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于5000。
[0067][0068][0069]
对照品溶液的制备：取连翘苷对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含连翘苷0.05mg的溶液，即得。
[0070]
供试品溶液的制备：精密量取本品(混合均匀)5ml，加在中性氧化铝柱(100～200目，15g，内径为1.5cm；中性氧化铝使用前500℃活化4小时；中性氧化铝柱上样前，用甲醇30ml做预洗处理)上，用70％甲醇溶液80ml洗脱，收集洗脱液，浓缩至近干，残渣加50％甲醇溶液适量使溶解，转移至10ml量瓶中，用50％甲醇溶液稀释并定容至刻度，摇匀，高速离心(转速≥10000转/分钟)10分钟，取上清液，即得。
[0071]
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含连翘以连翘苷(c
27h34o11
)计，不得少于0.034mg。
[0072]
实施例1连翘苷含量测定结果见表2：
[0073][0074]
对比例4连翘苷含量测定结果见表3：
[0075][0076]
根据连翘苷含量测定结果可知，实施例1及对比例4均能获得良好均一性的稳定制剂，对比连翘苷的平均含量可知，实施例1为0.0498mg/ml，而对比例4为0.0455mg/ml，原料药在实施例1的体系溶解度更好；考虑到实施例1中增溶剂的使用比例为总质量分数的4.5％，而对比例4中增溶剂的使用比例为总质量分数的6％，因此实施例1的增溶剂是更优的选择。
[0077]
灌封完成后实施例1与对比例4各随机抽取4瓶，找14名体健成人(25～45岁)进行口尝试验，品尝以口感、异味、香气为因素集，以好、中、差为评语集进行感官评定。建立4个单因素评价矩阵，采用模糊数学评判模型对其进行分析。根据各项指标对醒脑静口服液感官质量的影响程度，采用强制决定法，确定权重分配系数分别为口感(0.35)、异味(0.35)、香气(0.3)。
[0078]
实验结果见表4：
[0079][0080]
实验结论：3号样品评价最好，4号其次，均为实施例1的样品。1号及2号为对比例4的样品。
[0081]
综合以上可见异物、含量均一性以及成人口尝试验的结果，聚氧乙烯醚-40蓖麻油和大豆卵磷脂作为增溶剂相对于聚山梨酯80(ii)和泊洛沙姆188是更优的选择。
[0082]
实施例2～7
[0083]
实施例2
[0084]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入30g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0085]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0086]
实施例3
[0087]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入35g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0088]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0089]
实施例4
[0090]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入40g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0091]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0092]
实施例5
[0093]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入45g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0094]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0095]
实施例6
[0096]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入50g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入20g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0097]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0098]
实施例7
[0099]
(1)烧杯中加入500ml纯化水，加热至70℃，加入50g聚氧乙烯醚-40蓖麻油，搅拌30min，搅拌速度为500r/min；降温至50℃，加入40g大豆卵磷脂，搅拌60min，搅拌速度为1000r/min；加入1g薄荷脑，搅拌30min，搅拌速度为500r/min，50℃保温状态下加入120g浸膏，搅拌速度为500r/min，放冷过夜；
[0100]
(2)室温下，加入体系总质量0.2％的麦芽糖醇、0.1％的遮蔽香精、0.15％的山梨酸钾，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，定容至1000ml，搅拌均匀，搅拌20min，搅拌速度为500r/min，依次通过5μmpp、0.45μmpes、0.22μmpes除菌过滤器，即得灌封液。
[0101]
实施例2～7的可见异物及连翘苷含量测定结果见表5：
[0102]
组别可见异物数量连翘苷(mg/ml)实施例200.0499实施例300.0502实施例400.0504实施例500.0502实施例600.0518实施例700.0529
[0103]
针对以上实施例2～7，抽取灌封液进行可见异物检测，均未检出可见异物；随着增溶剂使用量的增加，原料药溶解度也有所提升，但增溶剂使用量的增大必然会造成口腔残留感受持续时间增加从而引起更多不适。考虑到本口服制剂应用于儿童，因此需在原料药良好的溶解度以及良好适中的口感中达到平衡，因此复合增溶剂选用2.5％的聚氧乙烯醚-40蓖麻油和2％的大豆卵磷脂是本发明的最优选择。