橙皮苷在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用

本发明涉及药物，具体涉及橙皮苷在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

背景技术：

0、技术背景

1、呼吸系统疾病有许多种，可分为感染性疾病和非感染性疾病两大类。各种类型的肺炎、支气管炎、肺结核以及2019年爆发的新型冠状病毒肺炎等呼吸系统疾病均是由细菌、病毒等生物因素引起的，而慢性阻塞性肺疾病主要是由吸烟、空气污染、职业暴露等非生物性因素引起，常用于治疗生物因素引起的呼吸系统疾病的抗病毒、抗菌药物对治疗慢性阻塞性肺疾病几乎无效。

2、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，以下英文简称copd或中文慢阻肺)是一种常见、可预防、可治疗的疾病，一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所致，并受到宿主因素(如肺发育异常)的影响，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。

3、世界卫生组织发布的相关数据显示，慢阻肺已成为继缺血性心脏病、中风之后的全球第三大死亡原因，占2019年全球死亡总人数的6％，其中90％的死亡发生在中低收入国家，与吸烟、空气污染、职业暴露等长期接触的有毒颗粒或气体息息相关。随着我国工业化经济迅速发展、吸烟率不断增加以及人口老龄化，我国慢阻肺患者不断增加，目前约有1亿慢阻肺患者，60岁以上人群患病率超过27％。由于慢阻肺患者的患病率和死亡率居高不下，严重影响患者的劳动力和生活质量，且反复发生与就诊，已造成巨大的社会和经济负担。

4、吸烟是慢阻肺主要致病因素，是诱发呼吸道和肺部炎症的重要危险因素，是全球导致人类死亡的可预防的重要危险因素。烟草烟雾目前有69种已知致癌物，其中，尼古丁、焦油、重金属、自由基等有害物质破坏呼吸道上皮的纤毛，削弱呼吸道粘液清除功能；使机体咳嗽反射的敏感性下降，呼吸道清除功能减弱；诱导肺上皮细胞和血管内皮细胞的活化，刺激分泌多种炎症细胞因子(如tnf-α、il-1β)和趋化因子，诱导免疫细胞过度聚集在气道和肺组织中，进而引发慢性炎症，持续炎症反应使气道和肺实质损伤，进而导致持续气流受阻，形成慢阻肺等慢性疾病。

5、空气污染包括室内空气污染和室外空气污染。室内空气污染主要来源于吸烟和家庭燃料不完全燃烧，是慢阻肺患病和死亡的重要危险因素，也是造成全球经济负担的前十大危险因素之一。室内空气污染的一氧化碳、氮氧化物、含硫氧化物等有害物质，长期作用于肺上皮细胞和血管内皮细胞，造成气道和肺的持续性炎症损伤，增加慢阻肺的患病风险。室外空气污染主要包括pm10、pm2.5等气溶胶状态污染物和o3、so2、no2、co等气体状态污染物，是增加慢阻肺患病风险的另一重要因素，也是导致慢阻肺患者急性加重的重要原因。空气中颗粒物(pm)、二氧化硫等污染物浓度每增加一单位，慢阻肺的患病率随之增加约6％。空气污染物直接通过呼吸道进入人体，pm10可沉积于上气道，pm2.5可沉积于下气道，气态污染物直接作用于肺泡，通过激活氧化应激、促进抗炎反应、诱导细胞凋亡等途径引发呼吸系统慢性炎症，引起呼吸道症状和肺功能损害，增加慢阻肺的患病风险和急性加重的风险。空气污染越严重，慢阻肺的发病率越高，尤其是儿童时期过多接触空气污染，会对肺功能影响较大。

6、粉尘、有毒气体等职业暴露亦如吸烟、空气污染一样，是慢阻肺的重要致病因素。长期吸入粉尘会在患者呼吸系统沉积，造成呼吸道上皮纤毛损伤、咳嗽敏感性降低，使得呼吸道清除功能逐渐减弱。有研究表明，粉尘、有毒气体等职业暴露人员患慢阻肺的风险是非暴露者的1.6倍。长期的职业暴露，导致呼吸系统持续受到刺激，引起呼吸系统及机体的慢性炎症，增加慢阻肺的患病风险。

7、慢阻肺是一种严重危害健康的慢性呼吸系统疾病，发病机制复杂，目前对于发病机制的研究主要集中在慢性炎症。有害气体或颗粒进入气道和肺组织后触发模式识别受体(pattern recognition receptor，prr)活化巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等固有免疫细胞和上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞气道内结构细胞，直接或间接激活炎症相关损伤分子模式，导致各种细胞因子、趋化因子、急性期反应蛋白等释放。如巨噬细胞的增加，促进炎症因子和趋化因子的释放，包括tnf-α、il-1β等介质，这些介质促进中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞募集到肺部并促进巨噬细胞的成熟，肺泡巨噬细胞分泌弹性蛋白水解酶，促进炎症增强，同时活化的中性粒细胞数量增加，释放弹性蛋白酶、组织蛋白酶g、mmp-8、mmp-9、半胱氨酸蛋白酶等，促进粘液高分泌、肺泡间质及肺实质破坏，导致气道和肺部持续炎症反应，促进慢阻肺的进展。

8、慢性阻塞性肺疾病主要由吸烟、空气污染、职业暴露等非生物性因素引起，常用的用于治疗生物因素引起的呼吸系统疾病的抗病毒、抗菌药物对治疗慢性阻塞性肺疾病几乎无效。由于工业化的发展、交通污染、吸烟率不断升高等原因，空气污染越来越严重，无论在室内还是室外，人们面临着空气中的有毒气体或颗粒持续刺激呼吸系统，刺激气道和肺部产生慢性炎症，进而会发展为慢性阻塞性肺疾病。

9、橙皮苷(hesperidin，简称hsd)是一种黄酮类化合物，主要从柑橘类水果中提取获得。常温下极难溶于水，几乎不溶于丙酮、苯及氯仿，易溶于稀碱溶液，无臭无味，在柑橘类水果中广泛存在。其具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌等多种生物活性，广泛应用于医药、食品等科学领域。

10、现代药理研究表明，橙皮苷具有预防和治疗病毒或细菌等生物因素引起的呼吸系统疾病。赵兴艳等研究表明，橙皮苷可能通过抑制jagged1/notch1通路，促进巨噬细胞m2型极化，以降低呼吸道合胞病毒引起的肺损伤(赵兴艳,汤正珍,岳春,谭宗苹,黄波.橙皮苷调控jagged1/notch1通路对巨噬细胞极化及细支气管炎小鼠肺损伤的影响，中国医学科学院学报,2022,44(05):777-784.)。zhou zheng等发现，橙皮苷通过抑制tgf-β1/smad3/ampk和iκbα/nf-κb通路减轻博来霉素诱导的特发性肺纤维化，进而改善氧化炎症标志物(nrf2和ho-1)和促炎标志物(tnf-α,il-1β,il-6)的调节，减少肺纤维化过程中的胶原沉积(zhouzheng,kandhare amit d,kandhare anwesha a,bodhankar subhash l.hesperidinameliorates bleomycin-induced experimental pulmonary fibrosis via inhibitionof tgf-beta1/smad3/ampk and ikappabalpha/nf-kappab pathways.excli journal,2019,18.)。任周新等发明了一种橙皮苷在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的用途，该专利表明橙皮苷通过抑制肺成纤维细胞增殖、抑制肺泡上皮细胞的上皮-间质转化、抑制肺成纤维细胞活化，从而用于防治肺纤维化(任周新,陈玉龙,吴兆宇,冯素香,周悌强.一种橙皮苷在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的用途.河南：cn104906120a,2015-09-16.)。

11、然而，目前市市上还没有将橙皮柑开发应用于治疗吸烟、空气污染等非生物因素引起的慢阻肺的相关产品，也没有相关文献报道，橙皮柑的其药用价值尚未得到充分的发挥。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的技术问题，提供了橙皮苷在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

2、本发明的目的通过以下方案予以实现：

3、橙皮苷在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

4、所述橙皮苷的化学式如下所示：

5、

6、所述橙皮苷的英文名：hesperidin；分子量：610.56；分子式：c28h34o15。

7、优选地，在所述应用中，所述药物包括橙皮苷以及一种或多种药学上可接受的辅料。

8、优选地，在所述应用中，所述药物中橙皮苷用量为1～100mg/kg。

9、优选地，在所述应用中，所述药物中橙皮苷用量为5-90mg/kg。

10、优选地，在所述应用中，所述药物中橙皮苷用量为10～40mg/kg。

11、优选地，在所述应用中，所述辅料包括：淀粉、可溶性淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖、糊精、羟丙基甲基纤维素、滑石粉。

12、优选地，在所述应用中，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、冲剂、丸剂。

13、与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

14、本发明公开的橙皮苷在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，橙皮苷具有显著的广泛抗炎作用，同时具有镇咳、化痰的作用，可以改善慢性阻塞性肺疾病慢性炎症，同时有效改善患者慢性咳嗽、慢性咳痰的症状。因此，将橙皮苷开发成一种药味成分少且疗效明确，用于治疗慢阻肺的产品具有广阔的应用前景和良好的经济效益和社会效益，同时具有重要理论和现实意义。