一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种用于治疗膀胱癌细胞的化合物、组合物及其应用，特别是涉及一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用。

背景技术：

1、膀胱癌是全球第十大常见肿瘤，其中，男性年龄标化发病率为9.5/10万人，女性2.4/10万人；男性年龄标化死亡率为3.3/10万人，女性0.86/10万人。膀胱癌现阶段的治疗方法包括：手术治疗、激光及动力学治疗、介入治疗、放疗等。但膀胱肿瘤在手术治疗后，存在复发率高，且肿瘤复发后的病理分级和临床分期会加重。因此，膀胱癌除了术前需配合其他治疗方法外，在术后也需要立即进行膀胱腔化疗，以防止或降低膀胱癌的复发率。

2、现阶段膀胱癌在化疗过程中主要采用膀胱灌注化疗：在肿瘤切除后，用化疗药物直接通过尿管注入膀胱，以期杀死未切除的微病变。该方法副作用较小，但基于膀胱癌复发率高的情况，需要定期进行膀胱镜检查。

3、多聚adp核糖聚合酶(parp)是一种参与dna单链断裂修复的酶。现有用于膀胱癌细胞治疗的药物主要为parp抑制剂，parp在被抑制后，可阻断膀胱癌细胞dna单链断裂的修复，对于具brca1/2(hr修复关键蛋白)缺陷的肿瘤细胞中，parp抑制剂诱导的dna损伤无法通过hr修复途径修复dna双链断裂(dsb)，从而导致细胞在dna链复制过程中，因无法正常合成dna，造成“合成致死”作用，从而使膀胱癌细胞凋敝。但对于无brca1/2(hr修复关键蛋白)缺陷的肿瘤细胞，膀胱癌细胞的dna双链断裂后，可以通过同源重组(hr)修复途径来修复使细胞存活，使治疗效果下降。

4、因此，现阶段对膀胱癌细胞的治疗主要适用于存在brca1/2突变的癌细胞，而不适用于不存在brca1/2突变的癌细胞(如brca野生型膀胱癌)。以奥拉帕尼为例，该药物于2014年成为首个美国fda批准的parp抑制剂，曾用于对复发性brca1/2突变卵巢癌的患者进行治疗，具有良好效果。2018年，奥拉帕尼首次在中国上市，成为国内首个治疗卵巢癌的靶向药。但研究证明，不具有brca1突变的野生型癌细胞与具brca1突变的卵巢癌细胞相比，对奥拉帕尼的ic50提高10倍以上。因此，奥拉帕尼主要适用于brca1缺陷的细胞，而如何扩大奥拉帕尼的临床治疗适应症是世界范围内的研究热点。

技术实现思路

1、本发明提供了一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用，以提高膀胱癌对抗癌药物的敏感性。

2、本发明提供了一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，所述化合物结构为：

3、其中r1为饱和烷基，r2为含至少一种取代基的芳香环基团。

4、进一步地，所述r2为含至少一种取代基的苯环基团。

5、更进一步地，所述r2为对位取代的苯环基团。

6、更进一步地，所述r2的取代基为吸电子基团。

7、更进一步地，所述r2的取代基为三氟甲氧基。

8、进一步地，所述r1为c2-c6的饱和烷基。

9、本发明还公开一种可治疗膀胱癌的组合物，所述组合物包括上述化合物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。

10、进一步地，所述组合物还包括奥拉帕尼。

11、本发明还公开一种上述组合物的应用，所述组合物用于治疗膀胱癌。

12、进一步地，所述膀胱癌为brca基因突变型膀胱癌。

13、本发明相对于现有技术，采用具二甲双胍结构的化合物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥拉帕尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。

技术特征：

1.一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述化合物结构为：

2.根据权利要求1所述一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述r2为含至少一种取代基的苯环基团。

3.根据权利要求2所述一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述r2为对位取代的苯环基团。

4.根据权利要求1-3任意一项所述一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述r2的取代基为吸电子基团。

5.根据权利要求4所述一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述r2的取代基为三氟甲氧基。

6.根据权利要求1所述一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，其特征在于，所述r1为c2-c6的饱和烷基。

7.一种可治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-4任意一项所述化合物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。

8.根据权利要求7所述一种可治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述组合物还包括奥拉帕尼。

9.一种权利要求7-8任意一项所述组合物的应用，其特征在于，所述组合物用于治疗膀胱癌。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述膀胱癌为brca基因突变型膀胱癌。

技术总结
本发明提供了一种可降低膀胱癌细胞耐药性的化合物，所述化合物结构为：其中R<subgt;1</subgt;为饱和烷基，R<subgt;2</subgt;为含至少一种取代基的芳香环基团。奥拉帕尼等PARP抑制剂药物主要适用于具BRCA1缺陷的癌细胞，而不适用于不具BRCA1缺陷的癌细胞，因此如何扩大奥拉帕尼的临床治疗适应症是世界范围内的研究热点。本发明采用具二甲双胍结构的化合物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥拉帕尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。

技术研发人员：杨小平,楚雪桐
受保护的技术使用者：湖南岳靶生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13