一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂。

背景技术：

1、高血压是一种由多种复杂因素共同导致的疾病,它的发生和持续与血容量、心脏功能、血管张力等多方面因素的有关,目前临床应用的降压药物作用机制也各不相同，而通常一种降压药物只能响到高血压的部分机制,其降压作用有一定局限性。近年来，无论是国际还是国内高血压指南，均一致推荐起始spc(新型单片联合制剂)治疗，因其可简便、高效地解决高血压管理面临的联合治疗和依从性两大关键问题。《2018欧洲心脏病学会(esc)/欧洲高血压学会(esh)指南》推荐：两药联合的spc为所有高血压患者的起始治疗优选方案。

2、我国高血压患病人数多而控制率低，为实现血压达标，大多数患者需要联合用药，但依从性与用药数量及用药次数成反比。调查发现，我国高血压药物治疗面临联合用药率低(仅30％)且依从性差的严峻问题。尽管spc治疗可带来多重获益，并为众多权威指南一致推荐，但我国高血压患者spc使用率却不足10％。临床应对此给予高度关注，spc使用现状亟需改善。

3、目前市场上有数种用于治疗高血压和心绞痛的含有钙通道阻滞剂(“钙拮抗剂”)和血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的固定组合，诸如含有氨氯地平和缬沙坦或氨氯地平和阿齐沙坦的片剂。

4、阿齐沙坦(azilsartan)，化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸，具有式i所示结构，属于血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。

5、

6、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，具有式i1所示结构，属于钙通道阻滞剂，可选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞。

7、

8、2014年3月，由日本武田药品工业株式会社开发的阿齐沙坦氨氯地平片在日本获准上市，商品名为用于治疗高血压。对该复方进行研究发现,阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平二者本身均较为稳定，但是二者混合得到的复合制剂的稳定性差。

技术实现思路

1、(一)要解决的技术问题

2、鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，药剂通过设置两个以上独立的机构分别用于分别存放氨氯地平和阿齐沙坦的机构，隔绝二者的接触，提高药剂稳定性；

3、相应地，本发明还提供上述包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其通过直压法和分开添加粘合剂的方式，提高氨氯地平和阿齐沙坦溶出度，并能减少杂质的发生，提高贮存稳定性。

4、(二)技术方案

5、为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

6、第一方面，本发明实施例提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，其特征在于，其包括两个以上相互独立的机构，所述机构设有氨氯地平类药物、阿齐沙坦类药物的其中一种药物；

7、所述氨氯地平类药物为氨氯地平或/和其药学上可接受的盐；

8、所述阿齐沙坦类药物为阿齐沙坦或/和其药学上可接受的盐。

9、可选地，所述机构为可容置所述药物的胶囊，或所述药物与辅料制成的一体式结构。

10、可选地，药剂，其为两个以上相互独立的机构由内到外依次紧密连接形成的多层结构。

11、可选地，两个机构的接触面积与药剂的体积比为12～17∶100。

12、可选地，药剂为圆柱体，并且底面直径为9mm，高度为4～6mm。

13、可选地，药剂体积小于500mm3，优先小于450mm3,且更优选小于420mm3。

14、可选地，两个机构之间设有隔层。

15、可选地，隔层主要为以下一种或两种以上组分的组合制备而成：羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、钛白粉、滑石粉。

16、第二方面，本发明还提供一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂的制备方法，其包括以下步骤：

17、s1将氨氯地平类药物与第一辅料制成第一混合料；

18、s2将阿齐沙坦类药物与第二辅料在流化床制粒过程中喷入第一粘合剂制得颗粒；将所制得颗粒粉碎后加入包含有第二粘合剂的第三辅料混合均匀制得第二混合料；

19、s3将第一混合料通过直压方法制得第一机构，将第二混合料通过压片机使其包覆在第一机构外侧形成第二机构；

20、或

21、将第二混合料通过直压方法制得第二机构，并将第一混合料通过压片机使其包覆在第二机构外侧形成第一机构。

22、本发明中显著降低第一粘合剂的用量，并且将所制得颗粒粉碎后加入第二粘合剂的方式可使其溶出效果更好，并能赋予其具有较好的保存稳定性。所述第一粘合剂的添加量为药剂重量的2～5％，第二粘合剂的添加量为药剂重量的5～10％。

23、可选地，所述第一粘合剂为高取代羟丙纤维素与聚乙二醇的混合液，高取代羟丙纤维素的质量浓度为5～12％。

24、可选地，所述第二粘合剂为高取代羟丙纤维素。

25、可选地，所述第三辅料为低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素和微晶纤维素的混合物。

26、可选地，高取代羟丙纤维素的分子量小于90000。

27、上述高取代羟丙纤维素分子量小于90000能使所制得的药剂具有较好的溶出度，减少杂质发生，提高保存稳定性。

28、可选地，步骤s2中，颗粒粉碎成的小颗粒物中，粒径小于90μm的小颗粒物的量在30％以下，粒径大于250μm以上的小颗粒物量在10％以下。

29、可选地，粉碎使用锤式粉碎机粉碎，并且采用2.0mm筛网，2500转的转速，将流化床颗粒粉碎成上述粒径范围。在上述粒径范围内可以使得其在压片过程中的前、中、后期片剂中阿齐沙坦的含量达到98.0％-102.0％。

30、可选地，第一粘合剂的添加量为药剂含量的2～5％，第二粘合剂的添加量为药剂含量的5～10％。

31、可选地，第二辅料包括乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉。

32、可选地，第一辅料包括无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅、红氧化铁和硬脂酸镁。

33、可选地，第三辅料包括高取代羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁。

34、(三)有益效果

35、本发明的有益效果是：

36、1.本发明的包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂，通过设置相互独立的机构，用于放置氨氯地平类药物和阿齐沙坦类药物，减小了两类药物的接触面积，提高该药剂作为复方制剂的稳定性。

37、2.本发明药剂的制备方法中，直压和流化床制粒的方法，不仅使得制备工艺简单，而且相对于其它方法其起到了增加稳定性，并且体外溶出更好的技术效果；

38、其中，本发明以第一粘合剂和第二粘合剂分别在制粒和总混过程中加入可使体外溶出效果更好。

39、此外，本发明在整粒时采取了锤式粉碎的方式，不仅保证了颗粒具有良好的流动性，也完美的解决了压片过程颗粒分层导致药剂中阿齐沙坦的含量不足98.0％-102.0％的问题。