一种沙咪珠利制剂及其制备方法与流程

本发明属于兽药，具体涉及一种沙咪珠利制剂及其制备方法。

背景技术：

1、球虫病是一种世界范围内的疾病，主要由不同种属的艾美耳球虫引起，包括柔嫩艾美耳球虫(e.tenella)、毒害艾美耳球虫(e.necatrix)、堆型艾美耳球虫(e.acervulina)、巨型艾美耳球虫(e.maxima)、布氏艾美耳球虫(e.brunetti)、早熟艾美耳球虫(e.praecox)和缓艾美耳球虫(e.mitis)。目前，球虫病已被美国农业部列为对畜禽危害最严重的五大疾病之一。球虫感染后会导致畜禽死亡，不发病的畜禽或没有致死的畜禽由于寄生虫感染还会导致饲料利用率降低，发育不良等，显著降低生产效益。

2、沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所与天津市中升挑战生物科技有限公司、国邦药业、中牧集团联合研发的一种新三嗪类抗球虫药，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与地克珠利相比，其抗球虫效果(10ppm)更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利为三嗪类化合物，化学名是2-{3-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯氧基)苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮，其分子式是其分子式是c18h16n4o4，分子量为352.35。在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中微溶，在水中几乎不溶。

3、申请号为201910653373.1的中国专利一种具有抗球虫作用的口服药物溶液配方及制备中，公开了添加表面活性剂和在制备工艺中采用加热的方式的技术方案，其缺点一是gmp车间直接加热有机溶剂危险性比较高，二是添加表面活性剂溶解过程中产生大量气泡，使用不太方便。申请号为202210105837.7的中国专利，一种沙咪珠利溶液及其制备方法公开了沙咪珠利在弱碱性条件下稳定，故通过添加无机盐缓冲对的方式提高沙咪珠利在水溶液中的稳定性，根据该专利中公开的处方及工艺，无机盐缓冲对无法溶解到peg-400中，表明该专利不能很好的实施，并且peg-400占比太高，黏度随温度变化显著，低温下使用困难。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种沙咪珠利制剂，含有沙咪珠利、抗氧化剂和助溶剂，所述助溶剂包括乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的至少一种。

2、优选的是，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂0.5～5份；溶剂补齐至100份。优选的，沙咪珠利0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份，优选的沙咪珠利5，5～10份，优选的沙咪珠利7～10份。优选的，抗氧化剂0.05、0.07、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5份。优选的，助溶剂0.5、1、2、3、4、5份，1～5，2～5份，3～5份。

3、上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、无水乙醇中的一种或多种。

4、上述任一项优选的是，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。

5、上述任一项优选的是，沙咪珠利制剂含有水分小于0.8％。

6、上述任一项优选的是，使用时，将所述沙咪珠利制剂用纯化水稀释至含沙咪珠利0.1mg/ml，ph在8.0-8.5之间。进一步优选的，ph8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5。

7、上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种或几种，所得沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术提高；所述助溶剂进一步优选为三乙醇胺、乙二醇胺、所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。

8、上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺；或二甲基甲酰胺；或二甲基乙酰胺与二甲基甲酰胺的组合，所述二甲基乙酰胺与二甲基甲酰胺的体积比进一步优选为2∶5至∶5∶2，进一步的优选比例为2∶5、1∶2，2∶3，1∶1，2∶1，5∶2；或所述溶剂优选为在二甲基乙酰胺和/或二甲基甲酰胺中添加乙醇获得的组合溶剂，无水乙醇在添加体积比为总溶液体积的19％至25.53％，进一步优选为19％，19.19％，20.12％，21.00％，22.00％，23.00％，23.91％，25.53％。在上述优选的溶剂中，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种或几种，所得到的沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术有所提升；进一步的，所述助溶剂优选为三乙醇胺和/或乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。

9、上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述助溶剂为三乙醇胺或乙二醇胺时，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000ml时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述助溶剂为乙二胺或乙醇胺时，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000ml时，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。进一步的，所述沙咪珠利的添加量优选为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100g/1000ml，即沙咪珠利为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份。

10、上述任一项优选的是，所述沙咪珠利添加量为10-100g/ml所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合溶剂，或二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺与无水乙醇的组合溶剂时，所述助溶剂优选为5-50g/1000ml的三乙醇胺，或10-30g/1000ml的乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10到10∶1的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述助溶剂优选为20-50g/1000ml的乙二胺，或20-50g/1000ml的乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。

11、上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000ml的三乙醇胺，进一步优选为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50g/1000ml。

12、上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000ml的乙二醇胺，进一步的所述助溶剂优选为l0-30g/1000ml的乙二醇胺，进一步优选为10、15、20、25、30g/1000ml。

13、上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000ml的乙二胺，进一步的所述助溶剂优选为20-50g/1000ml的乙二胺，进一步优选为20、25、30、35、40、45、50g/1000ml。

14、上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000ml的乙醇胺，进一步的所述助溶剂优选为20-50g/1000ml的乙醇胺，进一步优选为20、25、30、35、40、45、50g/1000ml。

15、本发明还提供了一种沙咪珠利制剂的制备方法，包括以下步骤：

16、步骤1，将所述助溶剂和所述抗氧化剂加至约80％的溶剂中，搅拌溶解；

17、步骤2，将沙咪珠利加入1中搅拌均匀；

18、步骤3，将溶剂补齐至全量，搅拌均匀，过滤、分装。

19、优选的是，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂1～5份；溶剂补齐至100份。

20、上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、无水乙醇中的一种或多种。

21、上述任一项优选的是，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。

22、上述任一项优选的是，沙咪珠利制剂含有水分小于0.8％。

23、上述任一项优选的是，使用时，将所述沙咪珠利制剂用纯化水稀释至含沙咪珠利0.1mg/ml，ph在8.0-8.5之间。

24、本发明中，沙咪珠利0.5～10份，大大提高了沙咪珠利制剂在水中的溶解特性。所述助溶剂优选为乙二胺和/或乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。所述助溶剂优选为三乙醇胺或乙二醇胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。实际上，当所述沙咪珠利制剂含量越高，有机溶剂含量就多，主药的溶解度就越大，就不会析出；相反水的的比例越大，主药浓度越低，也就不会析出，也就是说所述助溶剂优选为三乙醇胺或乙二醇胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按任何体积比互溶，得到澄清的稀释溶液。

25、本发明具有的优点和积极效果是：

26、1、黏度低，产品稳定性好，对温度不敏感，所用辅料均为无色，成品颜色浅，稳定性考察颜色几乎不加深，含量几乎不变，满足沙咪珠利溶液质量标准的要求；

27、2、制备工艺简单，无需加热，降低了能耗及危险，适合工业化生产；

28、3、本发明优选的助溶剂，不仅提高了沙咪珠利制剂的稳定性，还出人意料的提高了在水中的溶解度，尤其是三乙醇胺和/或乙二醇胺可以使沙咪珠利制剂与水在任意比稀释，且24小时内无析出，满足临床不同客户群体的需要。