一种硝苯地平控释片、制备方法及其应用与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平控释片、制备方法及其应用。


背景技术：

2.硝苯地平为二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，具有很强的扩张冠状动脉和周围动脉的作用，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床上广泛应用于治疗高血压及防治心绞痛。其作用机制主要是通过选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋收缩偶联，减弱心肌收缩力，减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。
3.由于硝苯地平为短效拮抗剂，半衰期短，要维持有效血药浓度需要频繁给药。缓控释制剂作为第三代药物制剂，能明显降低药物的不良反应，维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端，减少用药的总剂量，从而大大提高患者服药的依从性。
4.中国发明专利申请cn112076173a公开了一种硝苯地平缓释片，将具有适中玻璃转化温度水溶性基质组分混合在一起进行热熔挤出，然后将制备的固体分散体与一种或多种粘合剂混合；将含助推层中渗透压促进剂、一种或多种粘合剂，以及任选的，润滑剂、助流剂混合；将含药层和助推层总混颗粒分别倒入双层压片机料斗中，先压含药层，后压助推层，然后进行包控释衣，然后激光打孔。使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的硝苯地平的释放速率，提高其生物利用度。
5.另一中国发明专利申请cn103565769a公开了一种硝苯地平控释组合物，硝苯地平控释组合物由双层片芯和半透膜控释包衣组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层使用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒。所述组合物双层片芯不使用着色剂，包衣膜以包衣液喷雾方式制备。其制备的硝苯地平控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀。
6.另一中国发明专利申请cn108338976a公开了一种硝苯地平双层渗透泵片，其中包含含药层片芯，助推层片芯，半透膜和在含药层一侧半透膜表面的单个释药小孔。具有稳定的释药速率，在4-16h内基本实现零级释放，并且释药基本完全。
7.而原研硝苯地平控释片采用推拉式渗透泵控释片，硝苯地平推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药层包衣膜上采用激光制孔，使其形成一定的释药小孔。
8.以上技术制备硝苯地平控释片均采用双层片芯，制备工艺相对更为复杂，且激光制孔、双层压片对技术的要求更高，且双层片芯需要先分别压片、最后再重叠压片易引起两层混杂及花片、裂片等问题，控释效果也有待进一步提高。
9.如何改善上述问题，并进一步改善硝苯地平的缓控释效果，是本领域亟待解决的问题。


技术实现要素：

10.针对现有技术存在的不足，本发明提供一种硝苯地平控释片、制备方法及其应用，采用单层压片，工艺实现度更高，且片剂缓控释效果更好，稳定性也更好。
11.为了实现本发明目的，采用的技术方案如下：本发明提供一种硝苯地平控释片，所述控释片的原料包括如下组分：硝苯地平包合颗粒，亲水凝胶骨架材料，填充剂和润滑剂；所述硝苯地平包合颗粒的原料包括硝苯地平，银耳多糖，羧甲基纤维素钠和β-环糊精。
12.优选地，按重量份数计，所述控释片的原料包括如下组分：硝苯地平包合颗粒69-85份，亲水凝胶骨架材料10-15份，填充剂5-15份和润滑剂0.2-2份。
13.优选地，所述硝苯地平、银耳多糖、羧甲基纤维素钠的质量比为30:1-5:5-10。
14.优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
15.优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自聚乙烯吡咯烷酮。
16.优选地，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙中的至少一种。
17.优选地，所述填充剂选自微晶纤维素。
18.优选地，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅中的至少一种。
19.优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
20.优选地，所述硝苯地平包合颗粒的制备方法包括如下步骤：（1）将硝苯地平加β-环糊精包合，得包合物；（2）将银耳多糖和羧甲基纤维素钠混合，加入水中分散均匀制成粘合剂；（3）将包合物吸入一步制粒机中，用粘合剂喷液，制粒，得硝苯地平包合颗粒。
21.优选地，步骤（1）中所述硝苯地平与β-环糊精的质量比为1:1-1.5。
22.优选地，所述包合的时间为1-3h。
23.优选地，所述包合的温度为45-55℃。
24.优选地，步骤（1）的制备包括：将β-环糊精加水混合，得0.5-1g/ml的β-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下，200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物。
25.优选地，步骤（3）中，所述喷液的喷速为70-80%，喷枪压力为1.0-2.0bar。
26.优选地，所述包合物吸入后的温度制粒温度为50-55℃。
27.优选地，所述制粒后过60-80目筛，优选为60目筛。
28.本发明再一目的是提供上述硝苯地平控释片的制备方法，包括如下步骤：（1）将硝苯地平包合颗粒，亲水凝胶骨架材料和填充剂混合，加入乙醇水溶液混合，制成软材；（2）将软材干燥，加入润滑剂混合，压片即得。
29.本发明还有一个目的是提供上述硝苯地平控释片在制备治疗高血压、心绞痛药物中的应用。
30.与现有技术相比，本发明的有益效果：
（1）相比原研采用推拉式双层渗透泵控释片，本发明采用单层压片，工艺实现度更高，容易工业化推广，且片剂质量更佳，稳定性更好。
31.（2）本发明通过将硝苯地平先进行适当的包合，可使硝苯地平的溶出更可控，且将包合物与银耳多糖等混合制粒，最后与亲水性骨架材料、辅料混合压片，不仅提高了硝苯地平的最终释放度，且活性成分的长期贮存的化学稳定性更高。
32.（3）本发明通过先将硝苯地平制粒，再与亲水性骨架材料混合压片，其制得的控释片在机体内吸水后，通过银耳多糖与羧甲基纤维素钠的第一道缓释屏障，再通过亲水性骨架材料第二道缓释屏障，经过两次缓冲，其药物的释放更加平稳，释药速度更加可控。
33.（4）本发明银耳多糖与羧甲基纤维素钠复配，溶液渗入后，不仅可以起到增稠延缓硝苯地平扩散的目的，而且银耳多糖本身也具有一定的调节血压、血脂和预防血栓的作用，使得其不仅可使本法发明控释片缓控释效果更佳、稳定性更好，且还可以辅助调节血压、血脂。
附图说明
34.图1为实施例1-4制得的硝苯地平控释片的体外释放度曲线。
35.图2为实施例1与对比例1-4制得的硝苯地平控释片的体外释放度曲线。
具体实施方式
36.下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
37.实施例1本实施例的配方如下表1所示：表1制备方法如下：（1）将硝苯地平包合颗粒，亲水凝胶骨架材料和填充剂混合，加入70%乙醇水溶液制成软材；（2）60℃烘干，加入润滑剂混合，压片，即得。
38.其中，硝苯地平包合颗粒的制备如下：（1）将β-环糊精加水混合，得0.8g/mlβ-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物；（2）将银耳多糖和羧甲基纤维素钠混合，加入水中分散均匀制成3%粘合剂喷液；（3）将包合物吸入一步制粒机腔体中，调节腔体温度为50℃，用粘合剂喷液，喷液
的喷速为70%，喷枪压力为1.0bar，通风使物料呈沸腾状态，制粒完毕得颗粒，过60目筛，得硝苯地平包合颗粒。
39.实施例2本实施例的配方如下表2所示：表2按照实施例1的方法进行制备。
40.实施例3本实施例的配方如下表3所示：表3按照实施例1的方法进行制备。
41.实施例4本实施例的配方如下表4所示：表4按照实施例1的方法进行制备。
42.对比例1-4配方如下表5：表5对比例1制备方法如下：（1）将硝苯地平包合颗粒，亲水凝胶骨架材料pvk30和填充剂微晶纤维素混合，加入70%乙醇水溶液制成软材；（2）60℃烘干，加入润滑剂混合，压片，即得。
43.其中，硝苯地平包合颗粒的制备如下：（1）将β-环糊精加水混合，得0.8g/mlβ-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物；（2）将羧甲基纤维素钠加入水中分散均匀制成3%粘合剂喷液；（3）将包合物吸入一步制粒机腔体中，调节腔体温度为50℃，用粘合剂喷液，喷液的喷速为70%，喷枪压力为1.0bar，通风使物料呈沸腾状态，至喷液完毕得颗粒，过60目筛，得硝苯地平包合颗粒。
44.对比例2制备方法如下：（1）将硝苯地平包合颗粒，亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素和填充剂微晶纤维素混合，加入70%乙醇水溶液制成软材；（2）60℃烘干，加入润滑剂混合，压片，即得。
45.其中，硝苯地平包合颗粒的制备如下：（1）将β-环糊精加水混合，得0.8g/mlβ-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物；（2）将银耳多糖和羧甲基纤维素钠混合，加入水中分散均匀制成3%粘合剂喷液；（3）将包合物吸入一步制粒机腔体中，调节腔体温度为50℃，用粘合剂喷液，喷液的喷速为70%，喷枪压力为1.0bar，通风使物料呈沸腾状态，制粒完毕得颗粒，过60目筛，得硝苯地平包合颗粒。
46.对比例3制备方法如下：（1）将硝苯地平包合物颗粒，亲水凝胶骨架材料pvk30和填充剂微晶纤维素混合，加入70%乙醇水溶液制成软材；
（2）烘干，加入润滑剂混合，压片，即得。
47.其中，硝苯地平包合颗粒的制备方法如下：（1）将β-环糊精加水混合，得0.8g/mlβ-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物。
48.（2）将银耳多糖加入水中分散均匀制成3%粘合剂喷液；（3）将包合物吸入一步制粒机腔体中，调节腔体温度为50℃，用粘合剂喷液，喷液的喷速为70%，喷枪压力为1.0bar，通风使物料呈沸腾状态，至喷液完毕得颗粒，过60目筛，得硝苯地平包合颗粒。
49.对比例4制备方法如下：（1）将β-环糊精加水混合，得0.8g/mlβ-环糊精溶液，然后将硝苯地平与β-环糊精溶液混合，在50℃恒温下200r/min磁力搅拌1h，冷却，抽滤，干燥得包合物；（2）将硝苯地平包合物，银耳多糖，羧甲基纤维素钠，亲水凝胶骨架材料pvk30和填充剂微晶纤维素混合，加入70%乙醇水溶液制成软材；（3）60℃烘干，加入润滑剂混合，压片，即得。
50.体外释放度试验实验方法参照《中国药典》四部通则0931中的浆法进行测定，具体以水为介质，转速为100rpm，分别于2h、4h、8h、12h、16h、24h时分别取样，根据高效液相色谱法（中国药典硝苯地平片项下方法）测定；计算体外释放度（%），结果见表6-7和图1-2。
51.表6实施例控释片体外释放度（%）取样点 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 2h 10.6 12.2 9.4 11.5 4h 21.7 23.1 17.5 20.2 8h 40.4 43.9 38.1 39.7 12h 61.1 57.7 58.5 60.8 16h 80.3 84.2 77.3 89.1 24h 100.8 99.4 100.7 100.6 表7对比例控释片体外释放度（%）取样点 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 2h 14 11.2 7.5 18.7 4h 24.6 21.3 15.9 39.4 8h 46.3 42.7 45.7 62.1 12h 70.7 63.9 86.3 97.9 16h 92.1 79.3 101.0 100.2 24h 99.5 98.8 101.3 100.8 结果分析：由表6及图1可知，本发明实施例1-4制备得到的硝苯地平控释片在24h内平稳释放，没有发生明显的突释现象，即本发明药物可以维持24小时，患者一日仅需服用一次。本发明对比例1-3采用其他辅料制备硝苯地平控释片，对比例4采用常规方法制备方法制备，由表7和图2可得，其控释片要么释放过慢，短时间内无法达到药效，要么释放过早，无法达到24h长效释放的效果。
52.加速稳定性实验将控释片样品常规聚氯乙烯塑料瓶包装，放置在高温高湿（40
±
2℃，75
±
5%rh%）的恒温箱中，进行加速稳定性实验考察，分别在0月，1月，3月取样，对硝苯地平控释片的含量、总杂及释放度进行考察，结果见表8-10。其中硝苯地平的含量（%）=硝苯地平实测含量/硝苯地平投料量*100%。
53.表8控释片硝苯地平含量（%）稳定性检测项目 0月 1月 3月 实施例1 100.8 99.5 100.7 实施例2 100.3 99.7 100.8 实施例3 100.4 99.8 99.5 实施例4 100.8 99.9 100.9 对比例1 99.5 96.4 88.2 对比例2 100.2 97.2 95.4 对比例3 100.6 99.8 99.1 对比例4 100.3 93.0 87.8 表9控释片总杂含量（%）稳定性检测项目 0月 1月 3月 实施例1 0.06 0.05 0.06 实施例2 0.06 0.04 0.05 实施例3 0.06 0.06 0.07 实施例4 0.06 0.05 0.06 对比例1 0.06 0.08 0.14 对比例2 0.05 0.07 0.11 对比例3 0.06 0.05 0.05 对比例4 0.05 0.08 0.17 表10控释片总释放度（%）稳定性检测项目 0月 1月 3月 实施例1 100.8 100.2 100.7 实施例2 99.4 100.3 99.6 实施例3 100.7 100.8 101.5 实施例4 100.6 100.4 99.7 对比例1 99.5 91.6 86.8 对比例2 98.8 95.4 92.7 对比例3 101.3 99.3 96.1 对比例4 100.8 92.5 80.9 结论分析：对硝苯地平控释片样品在高温高湿下进行加速稳定性实验研究，由实验结果表8-10可得，本发明实施例1-4制得的控释片，其主药成分硝苯地平的含量在3个月内稳定性良好，无明显的下降，总杂的含量无明显上升，其3个月内的总释放度良好，释放完全。对比例1-4采用不同的辅料或制备方法，其制得的控释片主药含量的稳定性较差，其中
对比例3优于其他对比例；各对比例的总释放度均有不同程度的下降，效果劣于本发明。
54.上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。