一种他达拉非喷雾剂的制作方法

1.本技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种他达拉非喷雾剂。


背景技术：

2.男性性功能障碍主要是指男子在性生活中的某一环节发生障碍，从而影响正常的性功能。常见的男性性功能障碍有勃起功能障碍和早泄。
3.目前，治疗男性勃起功能障碍和治疗早泄问题为两种药物。若想同时治疗上述两种问题，需进行两次服药操作，导致药物依从性差。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本技术实施例提供了一种他达拉非喷雾剂，能够至少部分解决上述问题。
5.为了达到上述目的，本技术是通过如下技术方案实现的：本技术实施例提供了一种他达拉非喷雾剂，包括：所述他达拉非喷雾剂由以下组分按质量份组成：他达拉非1份、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂1.5-2.25份、矫味剂0.1-0.5份、助剂10-35份，纯化水补齐至100份。
6.具体地，针对选择性5-羟色胺再吸收抑制剂来说，1.5-2.25是指1.5至2.25范围内的任意值，比如，1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2以及2.25。
7.针对矫味剂的质量份来说，0.1-0.5是指0.1至0.5范围内的任意值，比如，0.1、0.2、0.3、0.4以及0.5。
8.针对助剂的质量份来说，10-35是指10至35范围内的任意值，比如，10、12、14、16、18、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34和35。
9.具体地，纯化水的质量份是指“100-（他达拉非的质量份+选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的质量份+矫味剂的质量份+助剂的质量份）后所得的质量份”。
10.举例来说，他达拉非的质量份为1，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的质量份为2，矫味剂的质量份为0.2，助剂的质量份为18，那么纯化水的质量份即为78.8。
11.举例来说，他达拉非的质量份为1，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的质量份为2.25，矫味剂的质量份为0.5，助剂的质量份为25，那么纯化水的质量份即为71.25。
12.优选地，所述助剂包括无水乙醇。
13.优选地，所述助剂为无水乙醇时，无水乙醇的质量份为18-31。
14.优选地，所述无水乙醇的质量份为25。
15.优选地，所述选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：达泊西汀或盐酸达泊西汀。
16.优选地，当所述选择性5-羟色胺再吸收抑制剂为达泊西汀时，所述达泊西汀的质量份数为1.5份。
17.优选地，当所述选择性5-羟色胺再吸收抑制剂为盐酸达泊西汀时，所述盐酸达泊西汀的质量份数为1.5-2.25份。
18.优选地，所述盐酸达泊西汀的质量份数为2。
19.具体地，针对盐酸达泊西汀的质量份数来说，1.5-2.25是指1.5至2.25范围内的任意值，比如，1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2以及2.25。
20.优选地，所述矫味剂包括：三氯蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦和木糖醇中的至少一种。
21.具体地，矫味剂可以是三氯蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦和木糖醇中的至少一种，也可以是上述任意两种辅料或两种以上辅料联合使用。举例来说，三氯蔗糖与甜菊苷联合使用，三氯蔗糖与阿司帕坦联合使用，甜菊苷与阿司帕坦联合使用，甜菊苷与木糖醇联合使用，三氯蔗糖、甜菊苷和阿司帕坦联合使用等，但不限于此。
22.矫味剂还可以包括食用香精，如葡萄味香精、桃子味香精、苹果味香精、橘子味香精、柠檬味香精、草莓味香精、薄荷味香精等，但不限于此。
23.优选地，当所述矫味剂包括：三氯蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦和木糖醇中的至少一种时，所述所述矫味剂的质量份数为0.2。
24.本技术提供的他达拉非喷雾剂的制备方法如下所示：向无水乙醇中加入他达拉非，充分溶解，得活性物质溶液1。
25.向纯化水中加入选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和矫味剂，充分溶解，得活性物质溶液2。
26.在搅拌下，将活性物质溶液2缓慢加入活性物质溶液1中，混匀，灌装。
27.由上述技术方案可知，本技术提供了一种他达拉非喷雾剂，该喷雾剂包括作为活性物质的他达拉非和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，还包括具有多功能的助剂。本技术的他达拉非喷雾剂既含有用于治疗勃起功能障碍的活性物质，又含有用于治疗早泄的活性物质，一次用药操作可同时治疗上述两种问题，故可提高药物依从性。并且，本技术的他达拉非喷雾剂为口腔喷雾剂，其通过口腔黏膜给药，与口服固体制剂相比，本技术的口腔喷雾剂具有起效快、避免肝脏首过效应、给药方便等优点。
附图说明
28.为了更清楚地说明本技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
29.图1是本技术试验例1提供的活性物质溶解性考察结果；图2是本技术试验例1提供的抑菌效果考察结果；图3是本技术试验例1提供的吸收效果考察结果；图4是本技术试验例1提供的药物体系防冻效果考察结果；图5是本技术试验例1提供的依从性评价指标；图6是本技术试验例1提供的依从性评价指标；图7是本技术试验例1提供的依从性评价指标；图8是本技术试验例1提供的刺激下的依从性考察结果；图9是本技术试验例1提供的矫味剂影响的依从性考察结果；图10是本技术试验例4提供的他达拉非的药效学考察结果；
图11是本技术试验例4提供的盐酸达泊西汀的药效学考察结果。
具体实施方式
30.为了使本领域的人员更好地理解本技术实施例中的技术方案，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术所提供的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都应当属于本技术实施例保护的范围。
31.下面结合具体实施例对本技术做进一步的说明。
32.实施例1（1）一种他达拉非喷雾剂的处方1，按质量份计，如下表1所示：表1实施例2（1）一种他达拉非喷雾剂的处方2，按质量份计，如下表2所示：表2实施例3（1）一种他达拉非喷雾剂的处方3，按质量份计，如下表3所示：表3实施例4（1）一种他达拉非喷雾剂的处方4，按质量份计，如下表4所示：表4
实施例5（1）一种他达拉非喷雾剂的处方5，按质量份计，如下表5所示：表5实施例6（1）一种他达拉非喷雾剂的处方6，按质量份计，如下表6所示：表6下面为本技术提供的他达拉非喷雾剂的试验数据。
33.试验例1：无水乙醇用量的考察本试验以实施例6的处方6作为对比处方，针对无水乙醇用量对活性物质的溶解性、抑菌效果、吸收效果、药物体系的防冻效果进行考察。无水乙醇用量考察所涉及的各处方具体信息如下述表7所示。
34.表7活性物质溶解性考察：分别用表7中的各处方样品溶解同质量的他达拉非，平衡24小时。24小时后分别进行离心处理，取上清液进行检测。检测结果如图1所示，图1的横坐标为各个处方的名称，纵坐标为测得的他达拉非的含量与处方中他达拉非的添加量的比值。由图1可见，无水乙醇的质量份在10-40时，有利于他达拉非的溶解。
35.抑菌效果考察：将表7中各处方的样品放置于细菌培养箱采用平板法进行检测。检测结果如图2所示，图2的横坐标为各个处方的名称，纵坐标为测得的各个处方的细菌检出情况。通过图2可见，当无水乙醇的质量份为10-40时，能有有效抑制细菌生长。而当无水乙醇的质量份小于10时，他达拉非喷雾剂的药物体系抑菌效果显著降低。
36.他达拉非的吸收效果考察：将表7中各处方的样品分别滴在对应的sd大鼠舌下，并分别在0h, 0.1h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 18h, 24h, 36h后进行他达拉非血药浓度的检测，计算药时曲线下面积。检测结果如图3所示，图3的横坐标为各个处方的名称，纵坐标为测得的他达拉非的药时曲线下面积与处方中他达拉非的添加量的比值。由图3可见，当无水乙醇的质量份为10-40时，能够促进活性成分吸收。而当无水乙醇的质量份低于10时，他达拉非的吸收效果显著降低。
37.药物体系防冻效果考察：将表7中各处方的样品分别灌装于对应的容器中，密闭，在0℃放置24小时，再分别倾倒出容器中的样品，进行检测。检测结果如图4所示，图4的横坐标为各个处方的名称，纵坐标为在0℃放置24小时后倒出的液体质量占比。由图4可见，当无水乙醇的质量份为10-40时，能够防止药物体系凝固。而当无水乙醇的质量份低于10时，能够倾倒出的液体质量占比则明显降低，可见有部分药物体系出现凝固现象。
38.无水乙醇刺激下的依从性考察和矫味剂影响的依从性考察的评价指标如图5至图7所示，依据sd大鼠的痛苦程度将图5至图7中的表情赋分，其中，图5表征不痛苦，赋0分；图6表征轻微痛苦，赋1分；图7表征痛苦，赋2份。每个处方评价6只sd大鼠，最后将平均分作为评价该处方依从性的最终分值。
39.无水乙醇刺激下的依从性考察：将表7中各处方的样品分别向对应的sd大鼠灌胃给药，根据图5至图7进行依从性评分。如图8所示，当无水乙醇的质量份为40%时，sd大鼠的表情较为痛苦，表明该用量的无水乙醇使sd大鼠的依从性较差。而无水乙醇的质量份小于等于30时，sd大鼠的依从性较好。
40.试验例2：矫味剂用量的考察本试验以实施例6的处方6作为对比处方，考察矫味剂的用量对依从性的影响。
41.表8将表7中各处方的样品分别向对应的sd大鼠灌胃给药，并根据图5至图7进行依从性评分。如图9所示，处方6-7中未添加矫味剂，药液的口感较差，sd大鼠的依从性相对较差。处方6-10中矫味剂的用量较多，也会致使药液口感较差。而矫味剂的质量份在0.1至0.5时，sd大鼠的依从性较好。
42.试验例3：安全性评价安全性评价的考察对象为实施例6的处方6，采用一次给药的皮肤刺激性试验。
43.（1）试验对象及分组试验对象：250-300g的雄性sd大鼠，共12只。
44.分组情况：将sd大鼠分随机平分为实验组和对照组。
45.（2）模型制备制备空白辅料对照品，其中，空白辅料对照品的处方与实施例6的处方6的功能性辅料及对应的质量份数一致。不同的是，空白辅料对照品中不含他达拉非和达泊西汀。
46.模型的制备：在给药前的24小时对所有sd大鼠的脊柱两侧进行脱毛处理。所有sd大鼠采用同体自身左右对比。即，在实验组的sd大鼠的左侧去毛区域涂抹实施例6的样品1ml，另一侧不进行处理。在对照组的sd大鼠左侧去毛区域涂抹空白辅料对照品1ml，另一侧不进行处理。用纱布和胶布对所有sd大鼠的去毛区域进行固定。
47.给药24小时后，用温水去除涂抹物，分别于去除涂抹物的1小时、24小时、48小时、72小时通过肉眼观察去毛区域，记录涂抹处有无红斑、水肿等情况。并按表9和表10进行皮肤刺激反应评分，表8为皮肤刺激反应评分，表10为皮肤刺激强度评价。sd大鼠的皮肤刺激反应结果如表11所示。
48.表9表10表11通过上述表11可见，实验组sd大鼠左侧去毛区域，在给药1小时后，偶见轻度红斑，皮肤刺激反应值稍高于实验组sd大鼠的右侧去毛区域，但仍属于无刺激性范围。
49.对照组sd大鼠右侧去毛区域，在给药1小时后，偶见轻度红斑，皮肤刺激反映值稍高于对照组sd大鼠的右侧去毛区域，仍属于无刺激性范围。
50.但在给药24小时后，实验组和对照组的sd大鼠左侧去毛区域的皮肤刺激反应均恢复正常。
51.试验例4：药物代谢动力学考察由于他达拉非与盐酸达泊西汀的药理活性已非常清楚，因此他达拉非和盐酸达泊
西汀药物代谢动力学的考察能够反映药物的作用效果。具体药代动力学考察如下所示：将雌性sd大鼠分为供试品组和对照组，每组6只。将实施例6的样品滴在供试品组sd大鼠的舌下，并分别在0h, 0.1h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 18h, 24h, 36h，48h后进行他达拉非和盐酸达泊西汀血药浓度的检测，计算药时曲线下面积。其中，实施例6样品的他达拉非的血药浓度的检测结果如图10所示，实施例6样品的盐酸达泊西汀血药浓度的检测结果如图11所示。
52.将市售的他达拉非片和市售的盐酸达泊西汀片同时给对照组sd大鼠灌胃给药，并分别在0h, 0.1h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 18h, 24h, 36h，48h后进行他达拉非和盐酸达泊西汀血药浓度的检测，计算药时曲线下面积。其中，市售的他达拉非片的血药浓度的检测结果如图10所示，市售的盐酸达泊西汀片血药浓度的检测结果如图11所示。
53.如图10所示，实施例6样品在给药约后10min能够达到最大血药浓度，市售的他达拉非片给药约后30min能达到最大血药浓度。如图11所示，实施例6样品在给药约后15min能够达到最大血药浓度，市售的盐酸达泊西汀片给药后约30min达到最大血药浓度。综上可见，本技术的他达拉非喷雾剂的起效速度显著快于同活性成分的口服固体制剂，并且本技术的剂型为喷雾剂，与口服固体制剂相比，本技术的他达拉非喷雾剂还可以避免肝脏首过效应。
54.还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个......”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。
55.本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。
56.最后需要说明的是，以上所述仅为本技术的实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，并不用于限制本技术。对于本领域技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的权利要求范围之内。