一种仿生型关节超润滑剂及其制备方法、应用

本技术涉及一种仿生型关节超润滑剂及其制备方法、应用，属于生物医用材料领域。

背景技术：

1、骨关节炎(osteoarthritis，oa)是全球最常见的一种以关节软骨退行性病变为主要特征的全关节异质性疾病。关于oa的一个显著特点就是因关节软骨损伤而导致的关节润滑性能的下降。如果不及时采取措施来修复关节软骨的润滑性能，关节软骨的摩擦增加将会导致软骨碎片的生成。这些碎片又会促进蛋白水解酶的分泌，加速软骨胶原蛋白网络的降解，产生更多的软骨碎片，由此形成恶性循环持续加重oa，最终可能导致残疾。因此，修复关节软骨的润滑性能在oa的治疗中具有非常重要的意义。

2、目前，临床上常采取向关节腔内注射高分子量的透明质酸(ha)来治疗oa，也被称为“粘弹剂补充疗法”。这主要是因为ha可作为软骨基质的补充成分，可以改善软骨的润滑性能。此外，ha溶液也可作为粘弹性流体，通过润滑关节软骨减轻磨损。然而，ha在体内的快速降解和价格高昂的问题一直没能得到很好的解决。并且，单一的ha也难以实现超润滑的效果(摩擦系数(coefficient of friction,cof)≤10-2)。

3、正常人体关节软骨具有优异的润滑效果，跟其表面存在着的关节润滑复合物密不可分。研究证实，关节润滑复合物为一种刷状的大分子，是由高分子量的ha作为主链，润滑素和磷脂(phospholipids，pls)分别作为侧链组成的复杂体系。关节润滑复合物能结合在软骨表面，利用pls的超亲水性形成致密的水化层，可以为关节软骨提供强大的边界润滑作用，使其cof可降低至0.0005–0.04。

4、目前，有许多研究通过模拟关节润滑复合物的结构和机理进行材料的仿生设计，以开发有效的关节润滑剂来实现软骨的润滑修复。

5、迄今为止，仿生型润滑剂的报道主要可分为两类，即半合成型润滑剂和全合成型润滑剂。然而，目前的润滑剂都存在着一些弊端，例如半合成型润滑剂常用到ha等生物大分子，其在体内快速清除的问题没能得到根源上的解决；全合成型润滑剂则常常需要严格的反应条件，包括剧毒催化剂和有机溶剂的使用，影响着生产和应用的安全性。除此之外，润滑剂能否在不同压强条件下仍保持优异且稳定的润滑性能也是值得关注的，因为润滑剂分子可能在剪切力的作用下从软骨表面剥离，丧失润滑效果。

技术实现思路

1、为克服现有报道的仿生关节润滑剂体内快速降解，制备条件严苛以及润滑稳定性不足的问题，本发明利用两种具有成本优势的原料，以绿色安全的反应条件聚合生成一种嵌段共聚物。该共聚物溶液可作为一种仿生型关节超润滑剂，对基材具有优异的润滑效果，并具备突出的润滑稳定性能。

2、本发明以壳聚糖(chitosan，cs)和磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(sulfobetainemethacrylate，sbma)作为原料，在稀醋酸溶液中，用引发剂引发聚合生成嵌段共聚物cs-b-psbma。其溶液具有突出的润滑性能，通过在基材表面形成一层稳定并且具备水合功能的分子刷，可以实现对ti6al4v合金基材优异稳定的超润滑效果(cof≤10-2)；同时，对其他人工关节材料如氧化铝和超高分子聚乙烯以及模拟oa的软骨都能实现显著的润滑效果，并具备良好的生物相容性。在oa模型小鼠实验中，展现出对疾病异常步态的改善作用。

3、根据本发明的第一方面，提供了一种仿生型关节超润滑剂，通过将壳聚糖和磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯进行聚合反应制备得到。

4、可选地，所述壳聚糖的六元糖环单元和磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯的摩尔比为1:(1-15)。

5、可选地，所述壳聚糖的六元糖环单元和磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯的摩尔比上限独立地选自1：1、1：5、1：7、1：10、1：12、1：14，下限独立地选自1：15、1：5、1：7、1：10、1：12、1：14。

6、可选地，所述仿生型关节超润滑剂润滑后的ti6al4v合金与聚二甲基硅氧烷(pdms)摩擦副间的cof≤10-2。

7、本技术中的所述仿生型关节超润滑剂具有抵抗不同压力，不同溶剂以及不同酶处理条件下的摩擦润滑稳定性能。

8、可选地，所述仿生型关节超润滑剂通过静电吸附作用锚固在软骨表面提供润滑作用。

9、本技术中仿生型关节超润滑剂对于骨关节炎模型动物的异常步态具有改善效果。

10、根据本技术的第二方面，提供了一种上述仿生型关节超润滑剂的制备方法，所述制备方法包括：

11、将含有壳聚糖的溶液在引发剂作用后，与磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯发生聚合反应，得到所述仿生型关节超润滑剂。

12、可选地，所述引发剂选自过硫酸铵、过硫酸钾中的至少一种。

13、可选地，每500mg壳聚糖加入100-200mg引发剂。

14、可选地，所述制备方法包括：

15、将壳聚糖用稀醋酸溶液溶解完全，在引发剂作用后，加入磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯水溶液发生聚合反应，得到所述仿生型关节超润滑剂。

16、可选地，每500mg壳聚糖中加入20-30ml体积分数为1％的稀醋酸溶液。

17、可选地，所述聚合反应的条件为：温度为50-70℃，时间为6-8h。

18、根据本技术的第三方面，提供了一种上述仿生型关节超润滑剂、根据上述方法制备得到的仿生型关节超润滑剂中的至少一种在骨关节炎以及人工关节材料中的应用。

19、可选地，所述人工关节材料选自ti6al4v合金基材、氧化铝、超高分子聚乙烯、模拟骨关节炎的软骨中的至少一种。

20、本发明中cs是由甲壳素经脱乙酰化获得的，自然界中甲壳素来源丰富，所以cs相比ha具有巨大成本优势。关节软骨因为富含糖胺聚糖，在众多so42-和coo-官能团作用下，所以整体显电负性。而cs是天然多糖中为数不多的阳离子型聚合物，因为其结构中含有氨基(—nh2)，水化后带正电荷，所以可促进cs与带负电荷关节软骨的锚固结合，使cs稳定在软骨表面。

21、上述中关于cs的生物降解性，大量研究表明，cs及其衍生物在体内主要是被溶菌酶所降解的，但人体中缺乏溶菌酶，所以cs理论上能在体内长期稳定地存在。此外，cs已被广泛用于生物医用材料领域研究，被证明是具有优异生物相容性的。

22、上述中sbma的自聚物——聚磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(poly sulfobetainemethacrylate,psbma)，是一种超亲水和超低生物黏附的两性离子聚合物材料，目前被广泛应用于抗细菌、细胞或蛋白黏附材料的开发。这个性能主要归因于其超强的水合能力，具体是由该分子上的磺基甜菜碱结构和水分子相互之间的强静电吸引力所形成的。在天然的关节润滑复合物中，pls也是因为其磷酰胆碱结构可在关节软骨表面形成稳定的水合层，防止软骨的相互接触从而起到关节边界润滑的作用。

23、因此，本发明利用psbma的强大水合能力，来模拟pls在关节软骨中的“水合润滑”功能，通过与cs的嵌段共聚，实现对多种基材的“锚固——润滑”效果。

24、本技术能产生的有益效果包括：

25、本发明利用cs和sbma制备的仿生型超润滑剂解决了现有提出的仿生型润滑剂体内快速降解，制备条件严苛的问题，也实现了润滑剂持久稳定的润滑效果，并提出“锚固——润滑”机制模型加以理论说明；同时，其对常见的人工关节材料也具有明显的润滑效果，以及对oa模型动物的步态具有明显改善作用，使得其在oa治疗中具有应用前景。