一种高稳定性二羟丙茶碱注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药发明领域，具体涉及一种高稳定性二羟丙茶碱注射液及其制备方法。

背景技术：

1、二羟丙茶碱(diprophylline)化学名为1,3-二甲基-7-(2，3-二羟丙基)-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮，也称为喘定、甘油茶碱，是传统的黄嘌呤类支气管扩张药。二羟丙茶碱作为一种常用的平滑肌松弛药，通过有效抑制磷酸二酯酶，从而使细胞内的cmp(胞嘧啶核苷酸)含量提高，促使平滑肌舒张，从而起到扩张气管的效果，除此之外，还可以使促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放，从而使冠状动脉和支气管扩张，可以有效的对抗条例对呼吸道的收缩，这对于控制病情的发展也有非常大的帮助。二羟丙茶碱适用于适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。尤其适宜于因胃肠道剌激症状明显不能耐受氨茶碱或伴有心动过速的不宜用茶碱的哮喘的患者。

2、目前上市的剂型主要为片剂、注射剂、栓剂，其中以注射剂居多。二羟丙茶碱注射液可以耐受高温，可采用终端灭菌工艺进行灭菌，但二羟丙茶碱注射液配制完成后，在室温下长期储存存在析出的风险，即便是原研注射液在开封后也会有析出现象。一旦二羟丙茶碱注射液析出，严重影响产品的质量和药效。为保证产品质量，需要解决二羟丙茶碱注射液析出的问题。

3、申请号为201610105081.0的中国发明专利公开了一种二羟丙茶碱注射液及其制备方法，配制量50％的热注射用水和二羟丙茶碱，回滤至澄明后，加入注射用水至全量，调节ph值；用0.45μm和0.22μm聚醚砜翅片回滤至澄明；取样做可见异物检查，并多次用0.22μm聚醚砜翅片过滤，100℃灭菌30分钟。该发明的制备方法采用了二次除菌过滤，全过程无菌，降低了药品的可见异物，保证了产品质量。但是，该专利主要是对过滤方法进行了发明，并没有对二羟丙茶碱注射液的析出问题进行解决。

4、经过大量文献的检索，目前，还没有关于对二羟丙茶碱注射液析出问题的解决办法进行专门深入的研究。而发明人在对二羟丙茶碱注射液的研究过程中发现，通过特定温度可以实现高稳定性二羟丙茶碱注射液的制备，解决析出问题，提高注射液的产品质量，极大增加了临床用药的安全性。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种高稳定性二羟丙茶碱注射液及其制备方法，在二羟丙茶碱注射液配液的过程中进行阶梯式升温，在定重后进行阶梯式降温，严格控制温度和保温时间，降低二羟丙茶碱注射液析出的风险，增加稳定性，极大的提高了产品的质量和临床用药的安全性。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一方面，本发明提供一种二羟丙茶碱注射液的制备方法，包括步骤：

4、(1)配液：二羟丙茶碱与50-80％配置总量的注射用水混合，采用阶梯式升温程序升温至50-65℃，保温持续搅拌溶解，制得二羟丙茶碱药液；

5、(2)定重：二羟丙茶碱药液与温度相同的剩余配置量的注射用水混合定重，定重后采用阶梯式降温程序降温至35-60℃；

6、(3)保温过滤、灌封、灭菌。

7、优选地，所述二羟丙茶碱与配置总量的注射用水的固液比为100-200：1mg/ml。

8、进一步优选地，所述二羟丙茶碱与配置总量的注射用水的固液比为150:1mg/ml。

9、优选地，步骤(1)中，所述注射用水的用量占配置总量的70％。

10、优选地，步骤(1)中，所述混合在室温20-30℃下进行。

11、优选地，步骤(1)中，所述阶梯式升温程序，具体为：

12、 升温步骤 温度(℃) 保温时间(分钟) 1 20-30 10-20 2 40-50 20-30 3 50-65 50-60

13、。

14、优选地，步骤(2)中，所述阶梯式降温程序，具体为：

15、 降温步骤 温度(℃) 保温时间(分钟) 1 50-65 15-30 2 35-60 /

16、。

17、优选地，步骤(3)中，所述保温过滤的温度维持在35-60℃，与降温步骤2中的温度一致。

18、优选地，步骤(3)中，所述过滤采用0.45μm及0.22μm的滤膜进行过滤。

19、进一步优选地，所述滤膜为pes(聚醚砜)滤膜。

20、优选地，步骤(4)中，所述灭菌的温度为110-130℃，灭菌时间10-20min。

21、另一方面，本发明提供一种高稳定性的二羟丙茶碱注射液，由上述制备方法制备得到。

22、优选地，所述二羟丙茶碱注射液的组分为二羟丙茶碱和注射用水。

23、优选地，所述二羟丙茶碱注射液中，二羟丙茶碱与注射用水的固液比为100-200mg/ml。

24、进一步优选地，所述二羟丙茶碱注射液中，二羟丙茶碱与注射用水的固液比为150:1mg/ml。

25、优选地，所述二羟丙茶碱注射液在室温下放置10天仍然稳定，未有析出现象；开封放置24h仍然稳定，无色澄清，未有析出现象。

26、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

27、本发明的二羟丙茶碱注射液的制备方法实现了二羟丙茶碱注射液规模化生产，降低了产品析出的风险，提高了产品的质量，较原研制剂开封后析出风险更低，极大增加了临床用药的安全性，具有非常重要的意义。

技术特征：

1.一种二羟丙茶碱注射液的制备方法，其特征在于，包括步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二羟丙茶碱与配置总量的注射用水的固液比为100-200：1mg/ml。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二羟丙茶碱与配置总量的注射用水的固液比为150：1mg/ml。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合在室温20-30℃下进行。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述阶梯式升温程序，具体为：

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阶梯式降温程序，具体为：

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述保温过滤的温度维持在35-60℃，与降温步骤2中的温度一致；采用0.45μm及0.22μm的滤膜进行过滤。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述灭菌的温度为110-130℃，灭菌时间10-20min。

9.一种高稳定性的二羟丙茶碱注射液，由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。

10.根据权利要求9所述的二羟丙茶碱注射液，其特征在于，所述二羟丙茶碱注射液的组分为二羟丙茶碱和注射用水，二羟丙茶碱与注射用水的固液比为100-200mg/ml。

技术总结
本发明提供了一种高稳定性二羟丙茶碱注射液及其制备方法，涉及医药发明领域。本发明的制备方法通过溶解过程阶梯式升温程序及阶梯式降温程序，解决了二羟丙茶碱注射液配制过程中原料析出的问题。本发明提供的制备方法，工艺简单易于实施，降低活性成分析出风险，提高了二羟丙茶碱注射液产品的安全性和稳定性，且采用终端灭菌工艺对产品进行灭菌，降低了生产上的无菌风险。

技术研发人员：梁春御,诸葛明,范东东,蔡广读,陈雪芳,洪恒坚,余文杰
受保护的技术使用者：杭州沐源生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11