一种增强汉防己甲素水溶性的药物组合物及其制备方法与应用

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种增强汉防己甲素水溶性的药物组合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、汉防己甲素(tetrandrine，tet)又名粉防己碱，1928年首次在防己科千金藤属多年生藤本植物粉防己的根中发现，由两个节基异喹啉结构单元通过两个氧桥头尾对应相连形成，属于双苄基异喹啉类生物碱。

2、研究表明，tet能够使血清ⅲ型前胶原、血清及肝ha明显降低，肝内胶原沉积减少，可用于治疗慢性肝、肺纤维化。可作为抗风湿与镇痛药，用于治疗风湿、高血压、肺癌等病症，因此具有治疗炎症与组织纤维化的潜力。

3、然而，汉防己甲素在使用时水溶性较差，研究发现其在ph7.4的磷酸盐缓冲溶液中饱和溶解度仅为0.015mg/ml，因其生理环境下溶解度差，导致其生物利用度低，且具有不稳定，安全范围较小，易引起广泛的毒副作用等缺点，这在较大程度上限制了以汉防己甲素为活性组分的药物组合物在临床上的应用。

4、已有研究使用固体脂质纳米粒、纳米乳递送系统、微球等来解决其溶出差的问题。如王艳丽(王艳丽.汉防己甲素脂质体的研制[d].河南大学，2008.)研制了汉防己甲素脂质体，延长了药物的作用时间，以此来提高药物的生物利用度。申请号为cn201911254937.0的中国发明专利公开了“一种汉防己甲素纳米混悬液及其制备方法和应用”，该方案制得的纳米乳稳定性好，能显著提高汉防己甲素的溶解度，从而提高药物的生物利用度。

5、但仍未出现相关研究以提升汉防己甲素的水溶性来提高其生物利用度，这也是本领域内亟待解决的问题。

6、汉防己甲素的分子结构如下式(ⅰ)所示：

7、

技术实现思路

1、本发明是为了克服现有技术中汉防己甲素水溶性差导致其应用受限的缺陷，提供了一种增强汉防己甲素水溶性的药物组合物及其制备方法与应用以克服上述缺陷。

2、为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

3、一种增强汉防己甲素水溶性的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、将生物有机酸配制成溶液；

5、s2、在汉防己甲素中逐步加入s1中配制好的溶液，直至完全溶解后冻干，得到药物组合物。

6、汉防己甲素难溶的原因在于，它属于晶型药物，因而难以在水中溶解。公开号为cn110840837a的中国发明专利公开了当汉防己甲素以结晶态和无定型态，两种形态混合出现时，较完全的结晶态汉防己甲素的溶出度更高。

7、汉防己甲素为生物碱，因此本技术的发明人选用了天然无害的生物有机酸与之进行酸碱结合，通过打破汉防己甲素的结晶态，提高其在水中的溶解度以提升生物利用度。

8、本技术的发明人针对合成的药物组合物在偏光显微镜下观察形貌，发现该药物组合物表现为非晶态。由此可知，生物有机酸与汉防己甲素结合后，汉防己甲素的晶态被打破。在此基础上，对生物有机酸(琥珀酸、醋酸、乳酸、没食子酸)与汉防己甲素结合后得到的粉末，进行溶解度测试，发现合成得到的生物有机酸-汉防己甲素粉末可与水以任意比例互溶，溶解速率可观，溶解完全后都呈现为无色透明的液体。同时，为表征合成药物组合物的生物利用度及用药安全，对icr小鼠进行试验，以琥珀酸-汉防己甲素粉末为例，生物利用度相关试验结果表明：琥珀酸-汉防己甲素的达峰时间更早，半衰期短，总血药浓度—时间曲线下面积大，可证明琥珀酸-汉防己甲素具备良好的生物利用度与体内清除效率。安全性相关试验表明：心肝脾肺肾各主要器官切片与空白对照不存在显著性差异(p>>0.5)，证明该药物具备生物安全性。

9、优选地，所述步骤s1中，生物有机酸为琥珀酸、醋酸、乳酸或没食子酸中的任意一种。

10、本发明在综合考察了多种生物有机酸与汉防己甲素的酸碱结合情况，最终选取了琥珀酸、醋酸、乳酸、没食子酸等常见生物有机酸进行进一步地研究。

11、优选地，所述步骤s2中，汉防己甲素与琥珀酸的质量比≥5:1.15；汉防己甲素与醋酸的质量比≥5:1.43；汉防己甲素与乳酸的质量比≥5:1.75；汉防己甲素与没食子酸的质量比≥5:2.25。

12、在上述的初步酸碱结合反应测试后，为获取各生物有机酸与汉防己甲素结合后能使汉防己甲素完全溶解的临界值。进行了有机酸用量的临界测试，制备1mg/ml的各有机酸溶液与5mg汉防己甲素进行结合(或可选用其他的用量进行结合测试)，观测出汉防己甲素与各有机酸之间最佳的用量比。

13、测试结果为：当1mg/ml的琥珀酸的用量在1.15ml时，5mg的汉防己甲素刚好能被完全溶解；当1mg/ml的醋酸的用量在1.43ml时，5mg的汉防己甲素刚好能被完全溶解；当1mg/ml的乳酸的用量在1.75ml时，5mg的汉防己甲素刚好能被完全溶解；当1mg/ml的没食子酸的用量在2.25ml时，5mg的汉防己甲素刚好能被完全溶解。

14、因而，汉防己甲素与琥珀酸的最小质量比为5:1.15；汉防己甲素与醋酸的最小质量比为5:1.43；汉防己甲素与乳酸的最小质量比为5:1.75；汉防己甲素与没食子酸的最小质量比为5:2.25。

15、出于成本考虑，在实际制备琥珀酸-汉防己甲素粉末及其他酸与汉防己甲素的结合得到的粉末时，有机酸溶液的加入量均为刚好能完成溶解汉防己甲素的临界值即可。

16、优选地，所述步骤s2中，s1中配制好的溶液的加入速度为5～50μl/次。

17、在实验得到最佳的有机酸加入量时，有机酸溶液的加入速度至关重要。过快的加入速度无法准确抓取各生物有机酸与汉防己甲素结合后恰好能使汉防己甲素完全溶解的临界值。加入方式可选用不同规格的移液枪，也可用其他能达到同样精准加入效果的设备。此外，溶液的加入速度也可视其浓度进行调整，溶液浓度较高时，应当减缓速度；溶液浓度较低时，也可相应地提高速度。

18、优选地，所述步骤s2中，搅拌时间为20～60s。

19、优选地，所述步骤s2中，冻干时间为2～4h。

20、优选地，所述步骤s2中，冻干时的压力小于0.1pa，温度低于-20℃。

21、本发明涉及一种增强汉防己甲素水溶性的药物组合物，所述药物组合物包括生物有机酸与汉防己甲素结合得到的粉末及药学上可接受的其他辅料。

22、优选地，所述药物组合物是片剂、注射剂、吸入剂、胶囊剂。

23、还涉及采用上述增强汉防己甲素水溶性的药物组合物在抗肺纤维化、尘肺、肺癌中的应用。

24、因此，本发明具有以下有益效果：

25、(1)本发明通过生物有机酸与汉防己甲素酸碱结合改变汉防己甲素的结晶态，制备得到的有机酸-汉防己甲素粉末的水溶性大幅增强，生物利用度提高；

26、(2)本发明中采用的生物有机酸具有同时提升水溶性与增强药物活性的双重作用，药物由原本脂溶性转换为水溶性，作为吸入剂可直接从肺部进入体循环，大大降低肝肾对药物的代谢压力；

27、(3)本发明的原料仅为汉防己甲素与生物有机酸，两者价格便宜，且在室温条件下的水溶液中自发结合，无需提供外部能量。