口腔薄膜的制作方法

口腔薄膜
1.本发明涉及口腔薄膜，涉及其生产方法，以及这种口腔薄膜作为药物的用途。
2.口腔薄膜是包含至少一种药物活性物质的薄膜，所述薄膜直接放在口腔内或口腔粘膜上，在那里溶解或浸渍，并以此传递活性物质。这些膜特别是单层或多层的含活性物质的基于聚合物的膜，当施用于粘膜，特别是口腔粘膜时，可将活性物质直接送入粘膜。口腔粘膜的血液供应非常好，可以确保活性物质迅速转移到血液中。这种剂量体系的优点是活性物质大部分被粘膜吸收，从而避免了传统的片剂形式的活性物质的首过效应，这种效应发生在片剂形式的情况下。活性物质可以被溶解、乳化或分散在膜中。
3.原则上，泡沫形式的口腔薄膜可以具有高负载的药物活性物质。这些高负载的泡沫形式的口腔薄膜通常显示出非常快的崩解时间，这对许多应用是有利的。
4.然而，在其他情况下，可能希望泡沫形式的高负载口腔薄膜在口腔中保持更长的时间，例如，为了提供药物活性物质更长时间的经粘膜吸收。
5.制备缓释药物活性物质的口腔薄膜的一个典型问题是，通常用于此目的的聚合物形成高度粘稠的水溶液，从而减少活性物质溶液的固体部分，尤其是这大大延长了干燥时间。
6.本发明所要解决的问题是提供口腔薄膜，它包含以具有空腔的凝固泡沫形式的聚合物基体，其崩解时间可以尽可能广泛地控制。此外，一个目的是尽可能容易和快速地生产该口腔薄膜。特别是，一个目的是防止高度粘稠的溶液和漫长的干燥时间。
7.根据权利要求1所述的口腔薄膜令人惊奇地实现了这一目的。这种口腔薄膜的特征在于，它包含具有空腔的凝固泡沫形式的聚合物基体，其中所述聚合物基体包含至少一种药物活性物质，至少一种第一聚合物和至少一种第二聚合物，所述第一聚合物包含水溶性聚合物，所述第二聚合物包含粘膜粘附性聚合物，其数均分子量等于或大于100,000g/mol。
8.通过添加数均分子量等于或大于100,000g/mol的粘膜粘附性聚合物，可以提供在口腔中停留时间更长的泡沫制剂。此外，通过添加数均分子量等于或大于100,000g/mol的粘膜粘附性聚合物，可以实现增加的粘膜粘附性，从而使泡沫更好地粘附在粘膜上，活性物质可以在吸收部位保持活性物质。
9.口腔薄膜的生产原则上与以前已知的口腔薄膜类似，因为添加的数均分子量等于或大于100,000g/mol的粘膜粘附性聚合物对打浆和干燥过程中的物理行为只有很小的影响。由于数均分子量等于或大于100,000g/mol的极少量的粘膜粘附性聚合物就会发生延时溶出，因此可能的活性物质含量几乎不受任何影响。
10.在本文中，词语"包括"一词也可以指"由
…
组成"。
11.水溶性聚合物包括化学上非常不同的天然或合成聚合物，它们的共同特点是在水或水介质中是可溶的。先决条件是，这些聚合物有足够数量的亲水基团以保证其水溶性并且没有交联。亲水基团可以是非离子型、阴离子型、阳离子型和/或两性离子型。
12.水溶性优选理解为在25℃时在水中的溶解度大于100g/l。
13.粘膜粘附过程主要受所用聚合物的特性影响，如在聚合物结构中的不同官能团、
交联度和链长。粘膜粘附体系被用于许多粘膜覆盖的细胞器中，以提供具有局部或全身效果的活性物质。
14.粘膜粘附可以被定义为粘膜表面(这里是口腔粘膜)和粘膜粘附性聚合物之间界面的分子吸引力现象，这使得聚合物能够更长时间地粘附在粘膜上。
15.包含至少一种粘膜粘附性聚合物的第二种聚合物的数均分子量等于或大于100,000g/mol，优选大于200,000g/mol或大于300,000g/mol或大于400,000g/mol或大于500,000g/mol或大于600,000g/mol或大于700,000g/mol或大于800,000g/mol或大于900,000g/mol。
16.粘膜粘附性聚合物的数均分子量等于或大于1,000,000g/mol或2,000,000g/mol或3,000,000g/mol或4,000,000g/mol或5,000,000g/mol或6,000,000g/mol或7,000,000g/mol也特别优选。
17.分子量是通过本领域技术人员已知的方法确定的，如凝胶渗透色谱法。
18.包含至少一种数均分子量等于或大于100,000g/mol的粘膜粘附性聚合物的第二种聚合物优选是上述定义的水溶性聚合物。
19.根据本发明的口腔薄膜的特征还在于，第一聚合物包含具有小于100,000g/mol的数均分子量的聚合物，优选小于80,000g/mol或小于60,000g/mol。
20.分子量是通过本领域技术人员已知的方法确定的，如凝胶渗透色谱法。
21.包括水溶性聚合物的第一种聚合物优选选自包括以下的组：淀淀粉和淀粉衍生物、糊精、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚氧化乙烯聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、海藻酸盐、果胶、普鲁兰多糖、黄芪胶、壳聚糖、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、卡拉胶和天然树胶，其中聚乙烯醇是特别优选。
22.根据本发明的口腔薄膜还优选的特征在于，包含具有数均分子量等于或大于100,000g/mol的粘膜粘附性聚合物的第二种聚合物选自聚氧化乙烯聚合物、淀粉衍生物、聚丙烯酸、支链淀粉和/或聚乙烯醇，尤其是聚丙烯酸酯或聚丙烯酸和支链淀粉的混合物。
23.合适的第二种聚合物是例如聚氧化乙烯聚合物，例如聚乙二醇，其数均分子量为约1,000,000g/mol或约7,000,000g/mol，例如可通过商品名称"polyox wsr n12"或"polyox wsr 303"获得。
24.其他合适的第二种聚合物是聚丙烯酸酯或聚丙烯酸和支链淀粉的混合物，可通过商品名"proloc15"获得。
25.长链聚乙烯醇也适合作为第二聚合物。例如，具有约200,000g/mol的数均分子量的聚乙烯醇，例如可通过商品名"pva40-88"获得。
26.根据本发明的口腔薄膜还优选的特征在于，第一聚合物在口腔薄膜中的量为40至95wt％，优选为45至85wt％，特别优选为48至80wt％,基于口腔薄膜的总重量计。
27.第二聚合物在口腔薄膜中的量为0.1至20wt％，优选2至18wt％，特别优选5至15wt％，基于口腔薄膜的总重量计。
28.至少一种药物活性物质原则上不受任何限制，但优选选自所有适合口服和/或经粘膜给药的药物活性物质。
29.优选的活性物质选自包括以下的活性物质：止痛剂、激素、催眠剂、镇静剂、抗癫痫剂、镇痛剂、精神神经性药物、神经肌肉阻滞剂、蚂蚁药、抗组胺剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律失常剂、利尿剂、降压剂、血管加压剂、抗抑郁剂、止咳剂、祛痰剂、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病剂、抗肿瘤活性剂、抗生素、化学治疗剂和麻醉剂，尽管这一组并不详尽。
30.至少一种药物活性物质特别优选为氯胺酮。
31.氯胺酮是指(s)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮，(r)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮，以及外消旋物(rs)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮。
32.(s)-氯胺酮特别适合作为氯胺酮的单一立体异构体出现，因为(s)-氯胺酮的镇痛和麻醉效力约是(r)形式的三倍。
33.口腔薄膜中的活性物质的量可以在相对宽的范围内变化。相对于口腔薄膜的总重量(干总重量)，10至60wt％的范围可以说是合适的。在一个实施方案中，口腔薄膜中活性物质的比例在较低的范围内，例如，如果活性物质具有强烈的不愉快的味道，这必须由更多的掩味剂来补偿。在这种情况下，10至40wt％的范围可以说是合适的活性物质比例。在另一个实施方案中，根据本发明的剂型中活性物质的比例处于较高的范围，其中40至60wt％的含量，特别是45至55wt％的含量可以说是特别优选。
34.每个剂量单位的活性物质含量不超过100毫克，优选不超过50毫克，特别优选不超过40毫克，最优选不超过35毫克。另一方面，每个剂量单位的最小活性物质含量优选为5毫克，更优选10毫克，最优选15毫克。根据不同的应用，活性物质含量也可以在上述数值的上限范围内，例如在50至100毫克的范围内。材料含量为30至50毫克也可能是合适的。
35.根据本发明的口腔薄膜还优选的特征在于，所述口腔薄膜包含至少一种选自包括着色剂、调味剂、甜味剂、增塑剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、ph调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂的辅助物质。
36.相对于口腔薄膜的总重量计，这些辅助物质中的每一种的含量优选为0.1至40wt％，优选0.1至30wt％，特别优选0.1至15wt％，非常特别优选0.1至10wt％或0.1至5wt％。
37.根据本发明的多层口腔薄膜，原则上不限制所含的层数。
38.例如，还可以设想根据本发明的口腔薄膜包括若干个含有活性物质的层的实施方案。
39.根据本发明的口腔薄膜，其特征在于它是以具有空腔的凝固泡沫的形式存在。
40.该实施方案的一个优点是，尽管面重相对较高，但与可比的非泡沫组合物相比，通过配制成泡沫可以实现更快的干燥。
41.根据本发明的口腔薄膜优选的特征在于，空腔彼此隔离，并且优选以气泡的形式存在，空腔中充满空气或气体，优选惰性气体，特别优选氮气、二氧化碳、氦气或这些气体中至少两种的混合物。
42.根据另一个实施方案，规定这些空腔相互连接，优选通过形成穿透基体的连续通道系统来相互连接。
43.相对于基体层的总体积计，所述空腔优选具有5-98％的体积分数，优选50-80％。这样，加速薄膜溶解的有利效果就会受到有利的影响。
44.此外，表面活性物质或表面活性剂可以被添加到用于形成泡沫的口腔薄膜中，或者在干燥之前或之后添加到所获得的泡沫中，以便在干燥之前或之后提高泡沫的稳定性。
45.影响根据本发明的口腔薄膜特性的另一个参数是空腔或气泡的直径。气泡或空腔优选借助于泡沫打发机来产生，通过这种机器，气泡的直径可以在很大范围内任意调整。因此，气泡或空腔的直径可以在0.01至60微米的范围内。直径特别优选是在10至50微米的范围内。
46.根据本发明的口腔薄膜最好具有从0.5厘米2至10厘米2，特别是最好从2厘米2至8厘米2的面积。
47.根据本发明的口腔薄膜的面重优选为至少10g/m2，更优选为至少20g/m2，或至少30g/m2，或最优选为至少50g/m2，或小于或等于400g/m2，更优选小于或等于350g/m2，或小于或等于300g/m2，或最优选小于150g/m2。优选地，面重为10至400g/m2，更优选20至350g/m2，或30至300g/m2，最优选50至200g/m2。
48.优选的是，该口腔薄膜的厚度为约10微米至约1000微米，特别优选约20微米至约500微米。
49.从口腔薄膜中释放的药物活性物质优选在施用部位，即通过口腔粘膜吸收，或者进一步运送并在不同部位吸收(例如，一旦在口腔中释放的活性物质被吞咽，就在胃肠道中吸收)。
50.根据本发明的口腔薄膜在施用部位(例如口腔)的停留时间或崩解时间优选在10秒至10分钟范围内，更优选在30秒至8分钟范围内，最优选在1分钟至5分钟范围内。
51.本发明涉及生产上述口腔薄膜的方法，包括以下步骤：
52.a)生产溶液、分散体或熔体，其中至少包括第一种聚合物、第二种聚合物和至少一种药物活性物质；
53.b)通过引入气体或气体混合物、通过化学气体生成或通过扩大溶解的气体，使溶液、分散体或熔体发泡，任选地事先加入泡沫稳定剂之后；
54.c)将发泡的溶液、分散体或熔体散布在涂层基材上；以及
55.d)通过干燥和去除溶剂或通过冷却来凝固扩散的溶液、分散体或熔体。
56.术语"干燥"被理解为意味着溶剂，特别是水，从口腔薄膜中被去除。这里不需要从口腔薄膜中去除所有溶剂，如水，相反，如果从口腔薄膜中去除主要比例的溶剂就足够了，这样泡沫就凝固了。因此，口腔薄膜在干燥后可能有残留的水含量。
57.通过去除溶剂，泡沫在干燥过程中凝固，形成的空腔获得永久结构。具有所需表面尺寸或几何形状的口腔薄膜可以通过以下方式获得：在干燥前将泡沫块倒入相应的模具中或者将单个口腔薄膜从较大的二维片中打出来。
58.产生的空腔的形状、数量和大小可以通过不同的方法参数来影响，例如通过聚合物的类型和浓度、通过聚合物物质的粘度、通过发泡过程的控制、通过泡沫稳定剂的选择等等。
59.替代上述方法，还可以通过以下方法生产根据本发明的口腔薄膜，其中聚合物基体内的空腔是通过引入与用于生产所述溶液或分散体的溶剂不相混的疏水溶剂而形成的。
60.在这里，产生了乳剂，其中包含细微分布的液滴形式的疏水性溶剂。
61.通过在随后的干燥过程中去除溶剂，聚合物基体中仍有液滴或气泡状的空腔。
62.此外，在对上述方法的变体中，所述空腔是以这样一种方式产生的，即在含有聚合物和活性物质的溶液或分散体中加入形成气体的辅助剂，从而使该物料发泡。这种发泡可以在聚合物物料的生产过程中，或在将该物料涂覆在基材上的过程中，或仅在随后的干燥过程中，通过气体发展而发生。适合气体形成的物质或物质混合物是本领域技术人员已知的。发泡也可以通过扩大先前溶解的气体来实现。特别是，可以使用惰性气体如氮气、二氧化碳或氦气或其混合物，作为气体。
63.当生产根据本发明口腔薄膜时，基体聚合物或聚合物混合物的熔体也可以作为起点。加工过程原则上与现有技术中已知的热熔涂层化合物的方法类似。
64.通过上述方法之一将气体或气体混合物引入所述聚合物熔体，以使熔体发泡。然后将熔体散布在合适的基材上，或将其挤出或倒入模具中，然后可将其冷却或凝固。如果预定的活性物质在聚合物熔体的熔化温度下不稳定或易挥发，则不能选择从熔体进行加工。如有必要，可在聚合物熔体中加入辅助剂以降低熔点。
65.根据上述生产方法的其他变体，聚合物基体最初是以块状形式生产的。在此基础上，即在干燥或凝固后，随后通过切割分离出所需的剂型。
66.这意味着在本实施方案中，上述步骤c)和d)被以下步骤c2)和d2)所替代：
67.c2)从溶液、分散体或熔体开始生产块体；
68.d2)切割凝固的块体，以获得平面形状。
69.本发明还涉及可通过上述方法获得的口腔薄膜。
70.此外，本发明还涉及口腔薄膜，如上所述或可通过上述方法获得，作为药物。
71.本发明还涉及口腔薄膜，如上所述或可通过上述方法获得，其中氯胺酮，优选(s)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，作为药物活性物质用于治疗疼痛和/或抑郁症，特别是降低自杀风险和/或用作全身麻醉剂，优选启动或进行全身麻醉，或在局部麻醉情况下作为补充和/或作为镇痛剂使用。
72.上述关于多层口腔薄膜的优选实施方案也适用于根据本发明的方法、通过该方法获得的多层口腔薄膜以及将其作为药物使用。
73.下文将根据非限制性实施例对本发明进行更详细的解释。
实施例
74.在以下实施例中使用了以下聚合物。
75.pva 4-88：聚乙烯醇(mw《100,000)
76.pva 40-88：聚乙烯醇(mw》100,000)
77.polyox wsr n12:聚氧化乙烯聚合物(mw约为1,000,000)。
78.polyox wsr 303：聚氧化乙烯聚合物(mw约为7,000,000)。
79.proloc 15：聚丙烯酸酯和支链淀粉的混合物(mw》100,000)。
80.实施例1
81.含有根据表1至5组成和不含药物活性物质的发泡口腔薄膜的生产方法如下：
82.单独的口腔薄膜是通过本领域技术人员已知的大规模生产技术生产的，例如通过搅拌电机和合适的搅拌工具来搅拌/混合所含组分。通过搅拌，例如通过泡沫打发机，将气体注入所得到的物料中。使用合适的设备(滚筒式涂抹器、刮刀、涂抹箱等)将泡沫团以恒定
的层厚涂抹在涂层基材上。所有温度稳定的网状材料都可以作为涂层基材，从这些材料上可以再次去除干膜。这可以通过涂层基材的材料选择(发泡物质与基材之间不同的表面张力)或通过对涂层基材用如硅酮或含氟聚合物进行适当的脱粘涂覆来保证。所含的工艺溶剂或溶剂通常是水或水与有机-水混溶溶剂的混合物，通过干燥去除。口腔薄膜可以通过从这样得到的固体泡沫层中切割或打孔而以适当的尺寸提供。
83.表1：
84.成分功能量[wt％]pva 4-88聚合物74.6polyox wsr n12聚合物(崩解延缓剂)2.2fd&c红40着色剂0.4糖精钠甜味剂2.0三氯蔗糖甜味剂4.0甘油塑化剂9.0薄荷醇调味料2.0樱桃味调味料6.0
[0085]
表2：
[0086]
成分功能量[wt％]pva 4-88聚合物81.1polyox wsr 303聚合物(崩解延缓剂)0.5fd&c红40着色剂0.4糖精钠甜味剂2.0三氯蔗糖甜味剂4.0甘油塑化剂9.0樱桃味调味料6.0
[0087]
表3：
[0088]
成分功能量[wt％]pva 4-88聚合物80.6polyox wsr 3032聚合物(崩解延缓剂)1.0fd&c红40着色剂0.4糖精钠甜味剂2.0三氯蔗糖甜味剂4.0甘油塑化剂9.0薄荷醇调味料2.0樱桃味调味料6.0
[0089]
表4：
[0090]
成分功能量[wt％]pva 4-88聚合物79.6polyox wsr 3032聚合物(崩解延缓剂)2.0
fd&c红40着色剂0.4糖精钠甜味剂2.0三氯蔗糖甜味剂4.0甘油塑化剂9.0薄荷醇调味料2.0樱桃味调味料6.0
[0091]
表5：
[0092][0093][0094]
含有根据表1至6组成的口腔薄膜比不含mw大于100,000g/mol的聚合物的组合物的崩解时间长得多。
[0095]
实施例2
[0096]
根据表6和表7的组成，以(s)-氯胺酮盐酸盐为药物活性物质的发泡口腔薄膜是如上所述生产的。
[0097]
表6：
[0098][0099]
表7：
[0100][0101][0102]
含有根据表6组成的口腔薄膜比含有根据表7组成的口腔薄膜的崩解时间长得多，根据表7的组成不含mw大于100,000g/mol的聚合物。
[0103]
此外，根据表6的组成测定了发泡口腔薄膜的活性物质的释放率。
[0104]
释放测量：
[0105]
对于体外释放而言，s-氯胺酮从s-氯胺酮盐酸盐口腔薄膜(otf)中释放出来并被测定。活性物质在磷酸盐缓冲液ph6.8 usp中释放，然后用梯度反相hplc方法测定。定量是对照外部标准进行的。
[0106]
根据usp《711》，用溶出度仪器2-(沉降器上的桨)进行释放。
[0107]
表8：
[0108][0109]
表9中总结了确定的释放率。
[0110]
表9：
[0111][0112]
*标签要求＝指定含量
[0113]
将根据表7的口腔薄膜的活性物质释放(快速释放)与以特别慢的活性物质释放(慢速释放)为特征的口腔薄膜的活性物质释放进行了比较。
[0114]
表10中限定了缓慢释放活性物质的口腔薄膜的组成。
[0115]
表10：
[0116][0117]
此外，如上所述，对具有根据表7和表10的组合物的发泡口腔薄膜，确定活性物质的释放率。
[0118]
确定的释放率显示在图1中。
[0119]
实施例3
[0120]
如上所述，生产了具有根据表11组成、以(s)-氯胺酮盐酸盐为活性物质的发泡口腔薄膜。
[0121]
表11：
[0122][0123]
此外，如上所述，对具有根据表11组成的发泡口腔薄膜确定活性物质的释放率。
[0124]
表12中总结了确定的释放率。
[0125]
表12：
[0126][0127]
*标签要求＝指定含量。