局部组合物的制作方法

本发明涉及局部组合物，该局部组合物包含第一药剂和第二药剂，第一药剂是一氧化氮供体，第二药剂具有抑制no的作用的性质；以及使用此类组合物进行局部治疗的方法。

背景技术：

1、一氧化氮(“no”)是一种小的气体分子，也被称为一氧化氮(nitrogen monoxide)，化学式为no，已经表明它是包括人体(并且特别是皮肤及其下面的组织)的生物体中非常重要的信号传导分子。

2、在皮肤中，no增强皮肤微循环，它通过紫外线诱导的黑素生成参与皮肤色素沉着，据报道，它通过细胞增殖和血管生成促进伤口愈合，并且具有针对微生物的抗微生物性质。no在t细胞介导的皮肤疾病中也起着重要的作用，并且根据其浓度、细胞类型和其他底物的可用性，它具有促凋亡性质和抗凋亡性质两者。

3、因此，将no施用到皮肤中是有益的；然而，以将促进此类生物效应或赋予治疗效果的方式将气态的no应用于皮肤是不切实际的，因此，已经提出了使用某些no供体。

4、虽然no具有如上所述的有益作用，但由于其强大的促炎性质，它也具有产生显著的皮肤副作用的潜力。已知no介导皮肤水肿和炎症，并且可能导致皮肤屏障功能受损。

5、因此，对于将有效量的no施用到皮肤中，同时抑制其不利的促炎性质的需求仍然未得到满足。

技术实现思路

1、本发明的一个方面涉及用于应用于皮肤的局部组合物，所述局部组合物包含no供体和no反作用剂(counter-no agent)，所述no反作用剂平衡no供体在皮肤中的作用。

2、在一个或多个实施方案中，所述no供体选自由以下项组成的组：无机亚硝酸盐、无机硝酸盐、有机亚硝酸盐、有机硝酸盐、硝普钠(sodium nitroprusside)、吗多明(molsidomine)、二醇二氮烯鎓(diazeniumdiolates)、s-亚硝基硫醇、介离子噁三唑(mesoionic oxatriazole)、铁-硫亚硝酰基(iron-sulphur nitrosyls)、西硝地尔(sinitrodil)、l-精氨酸和l-瓜氨酸；及其化妆品上或药学上可接受的盐、异构体、类似物和衍生物。

3、在一个或多个实施方案中，所述no供体是硝化甘油。

4、在一个或多个实施方案中，硝化甘油的浓度选自约4％-约12％、约4％-8％和约8％-12％的组。

5、在一个或多个实施方案中，所述no供体选自l-精氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

6、在一个或多个实施方案中，精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

7、在一个或多个实施方案中，所述no供体选自l-瓜氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

8、在一个或多个实施方案中，瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的群组。

9、在一个或多个实施方案中，所述no反作用剂选自由以下组成的群组：nos抑制剂、enos抑制剂、inos抑制剂、nnos抑制剂、细胞对enos的表达的抑制剂和nos产生的抑制剂。

10、在一个或多个实施方案中，所述no反作用剂选自由以下项组成的组：l-ng-硝基精氨酸、ng-硝基-l-精氨酸甲酯和ng-单甲基-l-精氨酸、ng-硝基-l-精氨酸的甲酯、l-ng-硝基精氨酸、ng-氨基-l-精氨酸、ng.ng-二甲基-精氨酸、s-乙基异硫脲二乙基磷酸盐、l-硫代瓜氨酸、s-甲基-l-硫代瓜氨酸、胍丁胺、7-溴硝基吲唑、1-[2-(三氟甲基)苯基-咪唑、s-(2-氨基乙基)异硫脲、亚甲蓝、1h-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮。

11、在一个或多个实施方案中，所述no反作用剂选自由以下项组成的组：烟酰胺及其盐、异构体、类似物和衍生物。

12、在一个或多个实施方案中，烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

13、在一个或多个实施方案中，所述局部组合物中所述no供体和所述no反作用剂的比率为约1:2至8:1，或1:2至1:1，或约1:1至2:1，或约2:1至4:1，或约4:1至8:1

14、在一个或多个实施方案中，当所述no供体是精氨酸并且所述no反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

15、在一个或多个实施方案中，当所述no供体是瓜氨酸并且所述no反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述瓜氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

16、在一个或多个实施方案中，当局部应用于皮肤上时，所述组合物发挥可容忍的刺痛效果。

17、本发明的另一方面涉及治疗、缓解或预防皮肤病状的方法，所述方法包括向皮肤局部施用有效量的如本文公开的组合物。

18、本发明的又另一方面涉及如本文公开的用于治疗、缓解或预防皮肤病状的组合物，包括向受试者的皮肤局部施用有效量的如本文公开的组合物。

19、在一个或多个实施方案中，所述皮肤病状与皮肤老化相关。

20、在一个或多个实施方案中，所述皮肤病状包括以下中的至少一种：光诱导的皮肤老化、经表皮水分损失增加、皮肤干燥、细纹、皱纹、色素沉着过度和皮肤变色。

21、在一个或多个实施方案中，所述no供体是精氨酸，并且所述no反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

22、在一个或多个实施方案中，所述组合物中精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

23、在一个或多个实施方案中，所述组合物中烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

24、在一个或多个实施方案中，所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

25、在一个或多个实施方案中，所述no供体是瓜氨酸，并且所述no反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

26、在一个或多个实施方案中，组合物中瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的组，并且烟酰胺的浓度为约1％-约2％、或约2％-4％、或约4％-6％、或约6％-8％、或约8％-10％。

27、在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用增加了对皮肤组织的氧气和营养物质的供应。

28、在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用增强了神经毒素的作用和/或延长了神经毒素的作用的持续时间。

29、在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用在施用所述神经毒素之前，或在施用所述神经毒素之后持续不断地进行。

30、在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用减轻了在施用所述神经毒素后诱导的炎症和或萎缩。

31、在一个或多个实施方案中，所述组合物的形式选自由以下项组成的组：液体、溶液、乳液、洗剂、霜剂(cream)、凝胶、泡沫剂、唇膏、面膜和精华液。