用于治疗和/或预防癌症的SOS1抑制剂的药物组合的制作方法

发明领域本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的包含sos1抑制剂和另外的活性成分的药物组合，所述另外的活性成分选自kras抑制剂诸如kras g12c抑制剂和krasg12d抑制剂、krasg13c抑制剂和泛kras(pankras)抑制剂；egfr抑制剂；erk1/2抑制剂；braf抑制剂；泛-raf(pan-raf)抑制剂；mek抑制剂；akt抑制剂；shp2抑制剂；蛋白精氨酸甲基转移酶(prmt)抑制剂诸如prmt5抑制剂和1型prmt抑制剂；pi3k抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂诸如cdk4/6抑制剂；fgfr抑制剂；c-met抑制剂；rtk抑制剂；非受体酪氨酸激酶抑制剂；组蛋白甲基转移酶(hmt)抑制剂；dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂；粘着斑激酶(focal adhesionkinase)(fak)抑制剂；bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂；mtor抑制剂；pd1抑制剂；pd-l1抑制剂；ctla4抑制剂；和化学治疗剂诸如吉西他滨、多柔比星、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、托泊替康、伊立替康和替莫唑胺；其中，所述sos1抑制剂选自式(i)的化合物或式(ii)的化合物，它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的多晶型物或其溶剂化物。本发明也涉及使用如上文描述的药物组合治疗和/或预防癌症。

背景技术：

0、发明背景

1、多种信号传递途径控制着癌症的发生、发展、扩散、转移、免疫逃避。关键信号传递途径包括rtk/ras途径、pi3k途径、wnt途径、myc途径和细胞周期途径(francisco sanchez-vega等人,cell,2018,173(2):321-337.e10)。ras-家族蛋白(kras、hras和nra及其各自的突变体)是以gtp-结合的(活性的)或gdp-结合的(无活性的)状态存在于细胞中的小gtp酶(siqi li等人,nat.rev.cancer,2018,18(12):767-777)。ras蛋白的活性受被称为gtp酶活化蛋白(gap)或鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的蛋白调节。属于ras家族的gap蛋白包括诸如nf1、tsc2、iqgap1等成员，它们活化ras蛋白的gtp酶功能，并从而通过催化gtp水解为gdp来终止信号传递。相反，ras家族gef包括诸如sos1、sos2、rasgrp、rasgrf2等蛋白，它们通过将gtp换成gdp来活化ras蛋白(biochim biophys acta rev cancer.2020,1874(2):188445；johannes l.bos等人,cell,2007,129(5):865-77)。sos蛋白与多种癌症中ras的调节有关，更多地推动了靶向sos1用于癌症治疗的作用。

2、ras-gtp结合效应蛋白诸如raf和pi3k，这进而导致raf-mek-erk(mapk)和pi3k-mtor-akt(pi3k)信号传递途径的活化(suzanne schubbert等人,nat.rev.cancer,2007,7(4):295-308)。这些细胞信号传递途径中的一种或多种的触发导致致癌表型的启动和维持，所述致癌表型包括增强的细胞增殖、增加的细胞存活、改变的代谢、血管生成、迁移潜能和免疫逃避，最终导致癌症的建立和转移(yousef ahmed fouad等人,am.j.cancer res.,2017 7(5):1016-1036；douglas hanahan等人,cell,2011,144(5):646-74)。ras蛋白在几个氨基酸残基处发生点突变--关键热点是位置g12、g13和q61。这些突变使ras蛋白具有组成型活性，因为所述蛋白主要处于活性gtp结合形式(ian a.prior等人,cancer res.,2012,72(10):2457-2467；adrienne d.cox，等人,nat.rev.drug.discov.,2014,13(11):828-51)。ras蛋白与gef诸如son of sevenless 1(sos1)的相互作用在将信号传递到下游效应物方面起着重要作用。sos1蛋白包含几个结构域，诸如dbl同源性结构域(dh)、普列克底物蛋白同源性结构域(ph)、ras交换物基序(rem)、cdc25同源性结构域和c-端脯氨酸富集结构域(pxxp)(pradeep bandaru等人,cold spring harb perspect med.,2019,9(2)。pii:a031534)。已经证实sos1具有催化位点以及变构位点。所述催化位点优先被ras-gdp结合，而ras-gtp以比ras-gdp更好的亲和力与变构位点结合(s.mariana margarit等人,cell,2003,112(5):685-95；hao-hsuan jeng等人,nat.commun.,2012；3:1168)。此外，致癌kras与sos1的结合促进野生型hras和nras的活化(hao-hsuan jeng等人,nat.commun.,2012；3:1168)。sos1的催化(鸟嘌呤核苷酸交换)功能对于癌细胞中的kras致癌活性至关重要(you x等人,blood.2018,132(24):2575-2579；erin sheffels等人,sci signal.2018,11(546).pii:eaar8371)。sos1在受体酪氨酸激酶(rtk)活化细胞后的信号传递中起关键作用(frank mccormick等人,nature,1993,363(6424):45-51；stephane pierre等人,biochem pharmacol.2011 82(9):1049-56)。另外，sos1是淋巴细胞(b细胞和t细胞受体)(mateusz poltorak等人,eur j immunol.2014,44(5):1535-40；stephen r.brooks等人,jimmunol.2000,164(6):3123-31)和造血细胞(mario n.lioubin等人,mol cell biol.,1994,14(9):5682-91)上的受体的功能所必需的。

3、sos1在ras介导的信号传递途径中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶标。已经证实sos1抑制剂的药理学干预会减弱或消除ras介导的途径的下游效应事件(romanc.hillig等人,proc.natl.acad.sci.u s a.2019,116(7):2551-2560；chris r.evelyn等人,j biol chem.,2015,290(20):12879-98)。

4、此外，癌症牵涉sos1的改变。sos1突变存在于胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸肿瘤、皮肤颗粒细胞瘤(denayer等人.genes chromosomes cancer,2010,49(3):242-52)和肺腺癌(cancer genome atlas research network.,nature.2014,511(7511):543-50)中。已经描述了在膀胱癌(watanabe等人.iubmb life.,2000,49(4):317-20)和前列腺癌(timofeeva等人.int.j.oncol.,2009,35(4):751-60)中的sos1的同时过表达。除了癌症以外，遗传性sos1突变牵涉进ras病(rasopathies)如例如努南综合征(ns)、心脏-面-皮肤综合征(cfc)、遗传性牙龈纤维瘤病1型努南综合征伴多发性雀斑(nsml)(豹斑综合征)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(cm-avm)、costello综合征(cs)、legius综合征(nf1-样综合征)的发病机制中(pierre等人,biochem.pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。

5、sos1抑制剂的药物组合公开于wo2018115380、wo2020254451、wo2021259972、marco h h.等人,cancer discov.2021,11(1):142-157。

技术实现思路

0、发明概述

1、本文描述和要求保护的发明具有许多属性和方面，包括、但不限于在本发明概述中阐述或描述或引用的那些。它不旨在包罗万象，并且本文描述和要求保护的发明不限于或受限于在本发明概述中鉴定的特征或实施方案，其仅出于说明而非限制的目的被包括。

2、考虑到上述问题，根据本文公开的一个方面，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的药物组合，其包含sos1抑制剂和至少一种另外的活性成分，所述另外的活性成分选自kras抑制剂诸如kras g12c抑制剂和krasg12d抑制剂、kras g13c抑制剂和泛kras抑制剂；egfr抑制剂；erk1/2抑制剂；braf抑制剂；泛-raf抑制剂；mek抑制剂；akt抑制剂；shp2抑制剂；蛋白精氨酸甲基转移酶(prmt)抑制剂诸如prmt5抑制剂和1型prmt抑制剂；pi3k抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂诸如cdk4/6抑制剂；fgfr抑制剂；c-met抑制剂；rtk抑制剂；非受体酪氨酸激酶抑制剂；组蛋白甲基转移酶(hmt)抑制剂；dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂；粘着斑激酶(fak)抑制剂；bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂；mtor抑制剂；pd1抑制剂；pd-l1抑制剂；ctla4抑制剂；和化学治疗剂诸如吉西他滨、多柔比星、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、托泊替康、伊立替康和替莫唑胺；其中所述sos1抑制剂选自式(i)或式(ii)的化合物，

3、

4、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的多晶型物或其溶剂化物。

5、在下文中分别针对每种化合物描述了r1、r2、r3、r4、r5、环a、环b、m、n、x、y。

6、根据本文公开的另一个方面，将sos1抑制剂化合物与至少一种另外的活性成分同时、并行、依次、接连地、可替代地或分开施用。

7、根据本文公开的又另一个方面，一种治疗和/或预防癌症的方法，其中所述方法包含给有需要的受试者施用本文公开的药物组合中的任一种的药物组合。

8、根据本文公开的其它方面，所述癌症选自：多形性胶质母细胞瘤，前列腺癌，胰腺癌，套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞性淋巴瘤，急性髓样白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞性白血病，多发性骨髓瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，乳腺癌，三阴性乳腺癌，胃癌，结肠直肠癌，卵巢癌，膀胱癌，肝细胞癌，黑素瘤，肉瘤，口咽鳞状细胞癌，慢性髓性白血病，表皮鳞状细胞癌，鼻咽癌，神经母细胞瘤，子宫内膜癌，头颈癌，子宫颈癌，携带野生型kras、nras或hras的过表达、扩增的癌症，具有kras、nras或hras的扩增、过表达或突变的癌症，携带kras突变诸如g12c、g12d、g12v、g12s、g12a、g12r、g12f、g12w、g13c、g13d、g13r、g13v、g13s、g13a、q61h、q61r、q61p、q61e、q61k、q61l、a59s、a59t、r68m、r68s、q99l、m72 i、h95d、h95q、h95r、y96d、y96s、y96c的癌症，携带nras突变诸如g12a、g12v、g12d、g12c、g12s、g12r、g13v、g13d、g13r、g13s、g13c、g13a、q61k、q61l、q61h、q61p、q61r、a146t、a146v的癌症，携带hras突变诸如g12c、g12v、g12s、g12a、g12r、g12f、g12d、g13c、g13d、g13r、g13v、g13s、g13a、q61k、q61l、q61h、q61p、q61r的癌症。