通过施用阿米洛利衍生物治疗皮肤病的方法与流程

：本发明涉及药物治疗领域，并且特别是用能够抑制离子通道交换剂enac、nhe和ncx的化合物对皮肤的疾病的治疗。

背景技术

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背景技术：

1、皮肤为半渗透性屏障，它对于用于维持体内平衡以及防止过度水分流失、微生物攻击、体温调节和感觉是重要的。为了维持这些功能，皮肤需要密切调节其功能，其功能涉及增殖、分化和表皮免疫相互作用。离子通道流量对于调节这些功能是重要的，并且阳离子(比如钠和钙)在细胞外和细胞内都受到离子通道交换剂的严格调节。细胞内na和膜电势的变化可以调节基底外侧na/h和na/ca交换剂的活性，这将影像这种串扰(harvey等人，1995)。这意味着，这些通道中一个通道的改变导致其它通道中的补偿机制。这方面的一个示例为，不需要在自我平衡意义上的正确方向上发生所有个体电导的调节，前提是适当地调节剩余电导的足够子集(o’leary等人，2013)。

2、这些通道的调整是复杂的，然而被广泛接受的是，对于很多不同的电可兴奋细胞，电压门控钙通道提供对膜电压变化的间接测量，并且随后的钙离子的流入可以触发离子通道表达的变化。这一现象的药理学证明为，用钠通道阻断剂美西律进行的治疗导致钠通道转录和表达的上调，并且用钙通道阻断剂维拉帕米进行的治疗产生类似于用钠通道阻断所见的作用，表明对钠通道阻断的应答是由钙离子通量的变化所介导的(rosati等人，2004)。

3、另一示例为，钠过载如何可促进ncx过度活动，而钠耗尽也可促进ncx1介导的应答以及来自免疫细胞的促炎细胞因子释放的产生(harvey等人，1995)。

4、wo 9009792提出阿米洛利及其一些衍生物用于治疗炎症性皮肤病和眼病。

5、wo 2015168574提出上皮离子通道(enac)阻断剂(比如苄基氨氯吡咪(benzamil))用于治疗牛皮癣的用途。

6、wo 2020150606提出一种用于治疗受试者的免疫失调的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的例如苄基氨氯吡咪。免疫失调的疾病可以是炎症性疾病，而炎症性疾病又可以是皮肤病。

技术实现思路

1、本发明描述特异性阿米洛利衍生物的用途，该衍生物具有组合的脱靶特征，该组合的脱靶特征具有模拟苄基氨氯吡咪的方向性，该衍生物对于所有三种离子通道enac、nhe1和ncx1都具有活性。与对于nhe和ncx具有降低的活性或无活性的特异性enac抑制剂相比，此类阿米洛利衍生物在其对皮肤炎症的作用上是不同的并且有差异的。

2、本发明利用阿米洛利衍生的药物对多种离子通道(enac、nhe和ncx)的组合抑制，以使得能够恢复皮肤炎症中所涉及的细胞因子的异常信号传导，其中这些通道中的几种通道的表达或活性失调，使得这些药物能够治疗多种皮肤的疾病。可用于本发明的阿米洛利衍生物为式(i)的那些及其药学上可接受的盐，

3、

4、其中r选自

5、-c(ch3)ch2c(ch3)3；

6、

7、以及

8、

9、根据第一方面，提供一种通过向人施用有效剂量的由式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐来治疗有此需要的受试者的皮肤病的方法，

10、

11、其中r选自

12、-c(ch3)ch2c(ch3)3；

13、

14、以及

15、

16、前提是当该化合物为氨氯吡嗪脒或苄基氨氯吡咪时，则该皮肤病不是牛皮癣。

17、该皮肤的疾病可以选自下述的组，其中cxcl1、tnfα和/或il1α是失调的，例如，其中异常水平的cxcl1、tnfα和/或il1α存在并且与发病机制有关，并且/或由以下组成：痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、口周皮炎、红斑痤疮、白癜风、化脓性汗腺炎、狼疮、硬斑病、硬皮病、皮肤溃疡、炎性脂溢性角化病、痣、纤维状丘疹、毛发红糠疹、包括寻常型天疱疮和增殖型天疱疮在内的天疱疮、大疱性类天疱疮、iga天疱疮、毛囊角化病、片层状鱼鳞癣、表皮松解性鱼鳞癣、内瑟顿氏综合征、先天性鱼鳞癣样红皮病、皮肤血管炎、白塞病、皮肤性移植物抗宿主病、sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征、结节病、脂膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、嗜中性皮肤病、坏疽性脓皮病、斯威特综合征、角层下脓疱性皮病、急性泛发性发疹性脓疱病(agep)、疱疹样皮炎、皮肌炎、隐热蛋白相关周期性综合征、家族性地中海热、着色性干皮病、瘙痒、疼痛、uv-诱导的皮肤损伤、刺激性接触性皮炎、斯提耳氏病、扁平苔癣、湿疹、伤口、病变、溃疡、脱发，以及伴有炎症的皮肤肿瘤，包括光化性角化病、原位鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺外佩吉特病、隆凸性皮肤纤维瘤、非典型纤维黄色瘤、皮脂腺癌；和梅克尔细胞癌。

18、可以局部地或全身性地施用由式(i)表示的该化合物。

19、可以注射或口服给予该化合物。

20、被治疗的受试者可以是哺乳动物受试者，比如人或动物。

21、当该化合物为药学上可接受的盐的形式时，该盐可以选自乳酸盐、乙酸盐和磷酸盐。

22、在一些实施方案中，以在该受试者中有效实现5-50ng/ml的血清浓度的量施用该化合物。

23、根据第二方面，提供一种由式(i)表示的化合物，

24、

25、其中r选自

26、-c(ch3)ch2c(ch3)3；

27、

28、以及

29、及其药学上可接受的盐，其用于上述治疗的方法中。

30、根据第三方面，提供一种由式(i)表示的化合物，

31、

32、其中r选自

33、-c(ch3)ch2c(ch3)3；

34、

35、以及

36、及其药学上可接受的盐在药物组合物的制造中的用途，用于上述治疗的方法中。

1.一种通过向有需要的受试者施用有效剂量的由式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐来治疗该受试者的皮肤病的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中该皮肤病选自以下组：其中cxcl1、tnfα和/或il1α失调。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该皮肤病选自由以下组成的组：痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、口周皮炎、红斑痤疮、白癜风、化脓性汗腺炎、狼疮、硬斑病、硬皮病、皮肤溃疡、炎性脂溢性角化病、痣、纤维状丘疹、毛发红糠疹、包括寻常型天疱疮和增殖型天疱疮在内的天疱疮、大疱性类天疱疮、iga天疱疮、毛囊角化病、片层状鱼鳞癣、表皮松解性鱼鳞癣、内瑟顿氏综合征、先天性鱼鳞癣样红皮病、皮肤血管炎、白塞病、皮肤性移植物抗宿主病、sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征、结节病、脂膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、嗜中性皮肤病、坏疽性脓皮病、斯威特综合征、角层下脓疱性皮病、急性泛发性发疹性脓疱病(agep)、疱疹样皮炎、皮肌炎、隐热蛋白相关周期性综合征、家族性地中海热、着色性干皮病、瘙痒、疼痛、uv-诱导的皮肤损伤、刺激性接触性皮炎、斯提耳氏病、扁平苔癣、湿疹、伤口、病变、溃疡、脱发，以及伴有炎症的皮肤肿瘤，包括光化性角化病、原位鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺外佩吉特病、隆凸性皮肤纤维瘤、非典型纤维黄色瘤、皮脂腺癌；和梅克尔细胞癌。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中局部地或全身性地施用由式(i)表示的该化合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该受试者为哺乳动物受试者，比如人或动物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中局部地或全身性地向该受试者施用该化合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中向该受试者施用该化合物的药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中以在该受试者中有效实现5-50ng/ml的血清浓度的量施用该化合物。

9.一种由式(i)表示的化合物，

10.一种由式(i)表示的化合物，