屏障功能改善剂的制作方法

本发明涉及屏障功能改善剂和屏障功能改善用组合物。本技术基于2021年2月3日在日本提出了申请的日本特愿2021-016111号主张优先权，将其内容引用到本说明书中。

背景技术：

1、作为表皮最重要的生理功能之一，可列举对来自外界的干燥、紫外线、其他物理、化学刺激的防御功能，承担该防御功能的作用的是角质层。形成该角质层的角质细胞通过表皮角质形成细胞的被称为周转的分化过程而形成。如果该皮肤的分化由于某种原因而被阻碍、或者异常地亢进，则正常的皮肤周转不进行，引起屏障功能的降低(非专利文献1、2)。

2、皮肤的屏障功能的降低使经表皮水分散失量增加，引起皮肤的干燥、脱皮、搔痒感等，引起所谓干燥肌肤。在老化了的肌肤、伴有屏障损伤的特应性皮肤炎、银屑病的患者中，报告了以角质层神经酰胺为代表的细胞间脂质的减少、组成变化(非专利文献3、4)。

3、另外，参与角质层的保水的氨基酸是颗粒层细胞的聚丝蛋白的分解物，已知在呈现强干燥症状的特应性皮肤炎中，作为该聚丝蛋白的前体的聚丝蛋白原在角质层中减少。因为聚丝蛋白的减少引起角质层的保水能力的降低和由此造成的干燥肌肤，所以聚丝蛋白对于皮肤的屏障功能的维持、改善也重要已经广为人知(非专利文献5、6)。

4、作为参与进行正常的皮肤周转、形成屏障的过程的被称为分化标志物的因子，除了上述的聚丝蛋白以外，已知内披蛋白、兜甲蛋白、转谷氨酰胺酶1。此外，在皮肤角质形成细胞中大量存在的水孔蛋白3(aqp3)通过促进水、甘油的运输而对于皮肤的生理的屏障功能的改善是重要的(非专利文献7)。另外，水孔蛋白3的表达在皮肤炎症部位明显降低，提示这与各种皮肤疾病中伴有的干燥症状的形成密切相关(专利文献1)。

5、另外，已知由于如果使存在于表皮颗粒层的紧密连接的构成蛋白质在基因水平缺损，则皮肤的屏障功能崩解，所以紧密连接也在皮肤的屏障功能中承担重要的作用(非专利文献8)。在构成紧密连接的密封蛋白1、闭合蛋白等蛋白质由于某种原因减少了的情况下，作为结构性物质的透过屏障的功能降低，引起干燥肌肤、粗糙肌肤、特应性皮肤炎、各种感染症等皮肤症状。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1：日本特开2011-32191号公报

9、非专利文献

10、非专利文献1：mina yaar et al.,retinoic acid delays the terminaldifferentiation of keratinocytes in suspension culture.j invest dermatol76:363-366,1981.

11、非专利文献2：akemi ishida-yamamoto et al.,structural organization ofcornified cell envelopes and alterations in inherited skin disorders.expdermatol 1998:7:1-10.

12、非专利文献3：kayoko akimoto et al.,quantitative analysis of stratumcorneum lipids in xerosis and asteatotic eczema.the journal of dermatologyvol.20:1-6,1993.

13、非专利文献4：genji imokawa et al.,decreased level of ceramides instratum corneum of atopic dermatitis:an etiologic factor in atopic dry skin？.j invest dermatol 96:523-526,1991.

14、非专利文献5：tokuji seguchi et al.,decreased expression of filaggrinin atopic skin.arch dermatol res 288,442-446,1996.

15、非专利文献6：藤田宏志等“乾燥によるフィラグリンとアミノ酸の減少を防ぐpaloazul”j.soc.cosmet.chem.jpn.37(2),84-91,2003.

16、非专利文献7：mariko hara-chikuma et al.,aquaporin-3functions as aglycerol transporter in mammalian skin.biol.cell(2005)97,479-486.

17、非专利文献8：takuo yuki et al.,tight junction proteins inkeratinocytes:localization and contribution to barrier function.experimentaldermatology 16,324-330,2007.

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、如上所述，已知在肌肤粗糙、干燥肌肤、银屑病、特应性皮炎等中皮肤的屏障功能降低，要求能够有效地改善屏障功能的药剂。然而，可以说现有已知的药剂其效果尚不充分。

3、因此，本发明的目的是提供能够有效地改善屏障功能的屏障功能改善剂、和含有所述屏障功能改善剂的屏障功能改善用组合物。

4、用于解决课题的手段

5、本发明包含以下方案。

6、[1]皮肤的屏障功能改善剂，含有甲基橙皮苷作为有效成分。

7、[2]根据[1]所述的屏障功能改善剂，所述甲基橙皮苷是选自下述通式(1)所示的查耳酮体甲基橙皮苷、和下述通式(2)所示的黄烷酮体甲基橙皮苷中的1种以上。

8、

9、[式(1)中，r1～r9各自独立地为甲基或氢原子。但是，r1～r9中至少1个为甲基。

10、式(2)中，r11～r18各自独立地为甲基或氢原子。但是，r11～r18中至少1个为甲基。]

11、[3]根据[2]所述的屏障功能改善剂，所述甲基橙皮苷是选自下述通式(3)所示的查耳酮体甲基橙皮苷、和下述通式(4)所示的黄烷酮体甲基橙皮苷中的1种以上。

12、

13、[式(3)中，r20～r23各自独立地为甲基或氢原子。

14、式(4)中，r24～r25各自独立地为甲基或氢原子。]

15、[4]根据[3]所述的屏障功能改善剂，所述通式(3)所示的查耳酮体甲基橙皮苷是选自具有下述表1所示的r20～r23的组合的查耳酮体-1～3中的1种以上。

16、表1

17、 <![cdata[r²⁰]]> <![cdata[r²¹]]> <![cdata[r²²]]> <![cdata[r²³]]> 查耳酮体-1 <![cdata[ch₃]]> <![cdata[ch₃]]> <![cdata[ch₃]]> <![cdata[ch₃]]> 查耳酮体-2 h <![cdata[ch₃]]> <![cdata[ch₃]]> h 查耳酮体-3 h <![cdata[ch₃]]> h h

18、[5]根据[3]或[4]所述的屏障功能改善剂，所述通式(4)所示的黄烷酮体甲基橙皮苷是选自具有下述表2所示的r24～r25的组合的黄烷酮体-1～4中的1种以上。

19、表2

20、 <![cdata[r²⁴]]> <![cdata[r²⁵]]> 黄烷酮体-1 <![cdata[ch₃]]> <![cdata[ch₃]]> 黄烷酮体-2 <![cdata[ch₃]]> h 黄烷酮体-3 h h 黄烷酮体-4 h <![cdata[ch₃]]>

21、[6]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是聚丝蛋白的产生促进用的。

22、[7]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是内披蛋白的产生促进用的。

23、[8]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是兜甲蛋白的产生促进用的。

24、[9]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是转谷氨酰胺酶1的产生促进用的。

25、[10]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是水孔蛋白3的产生促进用的。

26、[11]根据[1]～[5]的任一项所述的屏障功能改善剂，是密封蛋白1的产生促进用的。

27、[12]屏障功能改善用组合物，含有[1]～[11]的任一项所述的屏障功能改善剂和药学上可接受的载体。

28、[13]根据[12]所述的屏障功能改善用组合物，所述甲基橙皮苷的合计含量为0.01～2质量％。

29、发明的效果

30、根据本发明，可以提供能够有效地改善屏障功能的屏障功能改善剂、和含有所述屏障功能改善剂的屏障功能改善用组合物。