用于调节炎性关节炎的免疫调节微粒

背景技术：

1、炎性关节炎影响着全世界数百万人。这些病状会引起肿胀以及急性和慢性关节疼痛。炎性关节炎降低生活质量，并且是导致残疾的主要原因。炎性关节炎描述了局部和全身性地影响关节、关节周围的组织以及其它结缔组织的许多病状。类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎是炎性关节炎的最常见形式。所述疾病的其它形式包含骨关节炎、儿童关节炎、纤维肌痛、痛风和狼疮。

2、类风湿性关节炎(ra)是以关节的全身炎症为特征的自身免疫性炎性关节炎的形式。与ra相关的全身炎症还会引起对如皮肤、眼睛、肺、心脏和血管等其它组织和器官的损伤。ra影响的关节被免疫细胞浸润，包含产生促炎性介质的过度激活的致病性cd4+t细胞。例如，在中度至重度ra中，已经在外周血和滑膜中分离了具有针对多个软骨胞外基质表位的反应性的多克隆cd4+t细胞。这些过度激活的免疫细胞产生促炎性细胞因子，所述促炎性细胞因子导致关节的结构性损伤，从而引起疼痛、肿胀、骨侵蚀和关节畸形。

3、用于炎性关节炎的常规药物包含止痛药、类固醇和非类固醇抗炎药。引起泛发性免疫抑制的常规改善疾病的抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drug，dmard)(如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶)也极大地改善了如ra等炎性关节炎的预后。如肿瘤坏死因子抑制剂(例如，依那西普(etanercept))、白介素-6抑制剂(例如，托珠单抗(tocilizumab))和白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素(anakinra))以及janus激酶抑制剂(例如，托法替尼(tofacitinib))等生物dmard靶向炎症的特异性介质，包含促炎性细胞因子及其受体。然而，所有上述药物通过非特异性免疫抑制起作用，并且增加机会性和严重感染、癌症的风险，并且降低对疫苗的有效性。尿路感染和上呼吸道感染是免疫抑制药物的常见副作用。免疫破坏引起的更严重影响可以包含肺炎、蜂窝组织炎、憩室炎和急性肾盂肾炎。当前的dmard也未能在超过30％的患者中诱导ra缓解。因此，需要可以调节免疫系统以减轻炎性关节炎症状和组织损伤，同时具有最小至无效的泛发性免疫抑制的药剂。

技术实现思路

1、本文描述了可用于通过免疫调节治疗炎性关节炎的组合物和方法，所述组合物和方法是全身有效的，而不会引起泛发性免疫抑制。所述组合物和方法包含使用包括免疫调节剂的生物可降解微粒(mp)，所述生物可降解微粒通过关节内注射直接递送到炎性关节炎影响的关节或相关的引流淋巴结、局部皮下组织或所述炎性关节炎影响的关节的关节囊中。mp提供了包封或结合于mp的免疫调节剂的持续或延长的局部释放，持续足以减少所述炎性关节炎影响的关节和未直接治疗的至少一个其它炎性关节炎影响的关节中的炎症或结构性关节损伤的时间。

2、炎性关节炎影响的关节，如在ra影响的关节中，被免疫细胞浸润，包含产生促炎性介质的过度激活的致病性cd4+t细胞。例如，在中度至重度ra中，已经在外周血和滑膜中分离了具有针对多个软骨胞外基质表位的反应性的多克隆cd4+t细胞。关节浸润性cd4+t细胞包括促炎性致病性t辅助细胞(th)和表达foxp3的疾病保护性t细胞，称为调节性t细胞(treg)。treg细胞通常抑制炎性t细胞。然而，响应于致病性炎症，treg细胞可能丧失免疫调节功能并转化为产生促炎性细胞因子，如白介素(il)-17的“extreg细胞”表型。treg细胞与自身反应性促炎性cd4+t细胞亚群(包含视黄酸受体相关孤儿受体γ(rorγ)t表达性th17细胞)之间的数值失衡以及由于在慢性发炎关节和引流淋巴结中存在extreg细胞而引起的treg细胞功能受损，是ra的发病机理的主要因素。

3、在sakaguchi(skg)小鼠模型中很好地模拟了与人ra类似的ra疾病过程。skg小鼠出现自发性th17依赖性关节炎。关节炎的发作可以通过真菌组分注射来加速。skg小鼠关节炎表现出与人ra类似的关节对称性累及、类风湿因子阳性、抗瓜氨酸化肽抗体、包含il-6、il-1和肿瘤坏死因子(tnf)在内的关键ra细胞因子升高、软骨和骨破坏以及骨密度降低。ra的skg小鼠模型模拟了在患有ra的许多患者中描述的不足的treg细胞功能和treg细胞稳定性。skg小鼠treg细胞与skg cd4+t细胞共转移到免疫缺陷重组激活基因2(rag2-ko)小鼠中抑制疾病发展。skg treg细胞还下调foxp3并在关节炎关节和引流淋巴结中转化为致病性il-17+extreg。

4、本文所述的组合物和方法提供了通过关节内(ia)注射递送到炎性关节炎影响的关节或其相关的引流淋巴结、局部皮下组织或关节囊中的免疫调节剂。通过这些途径递送的免疫调节剂诱导treg细胞的局部扩增和稳定，并且在炎性关节炎影响的关节中产生抗炎性细胞因子。除了促进局部免疫调节之外，经扩增和稳定的treg细胞和相关抗炎性细胞因子的再循环导致关节炎严重程度的全身改善，同时全身免疫抑制最小。包封在ia施用的mp中的免疫调节剂的局部释放刺激疾病保护性treg细胞的局部扩增和稳定。由于这些疾病保护性treg细胞以及致病性t细胞可以在整个免疫器官中全身性地再循环，因此经局部扩增和稳定的treg细胞可以全身性地抑制关节特异性自身免疫，而不会抑制局部和全身性非关节特异性免疫应答。

5、因此，本文描述了包封免疫调节剂的mp，所述免疫调节剂诱导关节炎保护性treg细胞的全身扩增和稳定，而没有全身免疫抑制。例如，诱导关节炎保护性treg细胞的高亲和力视黄酸受体(rar)激动剂可以包封在mp中。rar激动剂可以包含全反式视黄酸(atra)，已经证明所述atra在全身施用后诱导疾病保护性treg细胞。mp可以包括任何合适的生物可降解或生物可吸收的聚合物。例如，mp可以包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)，包含聚-(乳酸-共-乙醇酸)(plga)以产生rar激动剂包封的plga mp。关节内直接注射到炎性关节炎影响的关节或相关引流淋巴结、局部皮下组织或提供rar激动剂的局部持续释放的atra包封的plgamp的关节囊中。例如，rar激动剂atra增强原初skg小鼠和人t细胞分化为treg细胞，并且在炎性th17极化条件下稳定skg小鼠和人treg细胞。局部注射后，atra包封的plga mp保留在炎性关节炎影响的关节或相关引流淋巴结、局部皮下组织或关节囊中。

6、atra包封的plga mp提供了生物活性atra的持续或延长释放，持续足以减轻炎症、减少骨损失、增强注射的关节或相关引流淋巴结、局部皮下组织或关节囊中的treg细胞并且全身性地改善关节炎症状，而没有t细胞依赖性免疫应答的非特异性抑制的证据的时间。例如，所述生物可降解mp可以维持所述treg诱导剂在所述患者的所述炎性关节炎影响的关节中的连续释放，持续至少21天。所述生物可降解mp也可以维持所述treg诱导剂在所述患者的所述炎性关节炎影响的关节中的连续释放，持续大约三个月。

7、本文还描述了涉及向患有炎性关节炎或疑似患有亚临床炎性关节炎的患者施用包含dmard与经包封的免疫调节剂mp的组合物的方法。所述包封的免疫调节剂mp通过以下方式施用于所述患者：局部注射到炎性关节炎影响的关节或其引流淋巴结中、在关节附近皮下注射或局部注射到关节囊中。所述dmard可以经口服、皮下或静脉内施用于所述患者。可以治疗的炎性关节炎的实例包含银屑病性关节炎、ra、强直性脊柱炎、骨关节炎、幼年型关节炎、纤维肌痛、痛风或狼疮。