用于治疗和预防COVID-19的化合物的制作方法

本发明涉及covid-19的治疗和预防。

背景技术：

1、2019年12月，一种新型冠状病毒(sars-cov-2)开始引发一场大流行，这场大流行将持续到能够提供有效且安全的疫苗或对该疾病的病因药物治疗有助于避免严重和致命病例为止。迄今全球有百万感染者正在等待这种疾病的有效治疗，而且这一数字还在不断增加。

2、迄今为止，尚未发现控制这种疾病的特效药物。开发新的治疗方法通常非常耗时，因此使用转用(repurposing)的广谱抗病毒药物通常被认为是立即做出反应的有效策略。因此，对已知的抗病毒化合物的作用进行了深入研究。

3、特别是“转用”天然存在的或先前开发的对covid-19有广谱生化机制的合成抗病毒化合物，被视为对抗该大流行的有前途的策略。

4、诸如格里菲辛、萘莫司他(靶向细胞进入)、双硫仑、洛匹那韦/利托那韦、达诺瑞韦、奈非那韦(针对sars-cov-2蛋白酶)、法匹拉韦、利巴韦林、喷昔洛韦、瑞德西韦、加利昔韦(靶向rna依赖性rna聚合酶(rdrp))等物质已被议为有希望的候选者，但尚未对感染了covid-19的患者提供sars-cov-2的特异性有效治疗(ghanbari等，fut.microbiol.15(2020),1747-1758；harrison,nat.biotechnol.38(2020),379-381)。

5、酚类化合物是均匀分散的植物化学物质，在世界上大多数植物科的任何组织中都有且含量丰富，尤其是作为植物的一部分的水果和蔬菜中。酚类化合物根据其化学结构分为酚酸(phenolic acids)、类黄酮(flavonoids)、单宁(tannins)、香豆素(coumarins)、木酚素(lignans)、醌(quinones)、芪(stilbenes)和类姜黄素(curcuminoids)。酚类化合物是通过植物中的莽草酸途径合成的，因为次级代谢产物通常参与植物对环境胁迫条件的适应。酚类和黄酮类化合物是植物的次级代谢产物，具有带至少一个羟基的芳香环。在化学性质多样的天然治疗剂中，类黄酮和酚类化合物由于其优异的药代动力学特性，被认为是最有前途的抗sars-cov-2活性化合物。

6、据报道，酚类相关化合物具有多种生物活性，例如抗氧化剂、抗癌、抗炎、抗细菌、心脏保护和免疫系统促进活性。多项研究表明，药用植物中的苯酚和类黄酮相关化合物可以改善人类健康并增强人体免疫力。天然多酚化合物主要来源于植物。这些酚类和类黄酮类化合物对多种病毒具有抗病毒活性，例如鼻病毒、丙型肝炎病毒、hiv、黄热病、单纯疱疹病毒和流感病毒。如今，药理学公司借助生物信息学工具和应用程序在短时间内生产潜在的药物分子。

7、通过对sars-cov-2成分的计算机预测和生化体外结合测定，许多天然化合物(之前已显示出对其他病原体的抑制作用，如多酚)被建议用于治疗新冠肺炎，同样基于计算机筛选(代表有rathinavel等，bioint.res.appl.chem.11(2021),10161-10173；mhatre等，phytomed.(2020),153286；chojnacka等,j.funct.food73(2020),104146；ghosh等,j.biom.st.dyn.(2020),1-13-doi.org-10.1080-07391102.2020；islam等,phytother.res.3(2020),2471-2492；wo 2020/037095a1)。此类化合物的优点是它们“普遍被认为是安全的”(“gras”；例如美国联邦食品、药品和化妆品法案第201(s)和409条)，因此无需临床前研究即可施用(也可作为食品补充剂)，并可立即用于治疗covid-19患者并阻止他们患上严重疾病。

8、wahedi等(j.biomol.struct.dyn.39(2021):3225-3234)建议主要是白藜芦醇和作为代表还有3',4',2,4四羟基(-反式-)芪作为抗covid-19的候选药物。zhang等(celldiscovery 6(2020),80)报告称，硫酸乙酰肝素可协助sars-cov-2进入细胞，并可被获批药物体外靶向，其中米托蒽醌(作为强效硫酸乙酰肝素抑制剂)、舒尼替尼和bntx为此种方法的可能的候选药物。据进一步报道，白皮杉醇与肝素结合。cn 111 228 343 a似乎公开了一种含白皮杉醇的提取物可用于治疗“2019-ncov”感染。han等(j.med.virol.87(2015):2054-2060)报道了3,3',4,4',5,5'-六羟基-反式-芪的hiv抑制活性。

9、然而，这些物质尚未被证明具有对sars-cov-2的合适抗病毒活性、以便为感染sars-cov-2的患者提供有效的治疗或预防选择。

技术实现思路

1、因此，本发明的一个目的是提供用于预防或治疗covid-19的现实且有效的转用替代物。这些替代物应能有效防止或阻止sars-cov-2变得对人类患者致病。因此，所述物质应能至少在一定程度上抑制sars-cov-2和/或防止或阻碍sars-cov-2进入人体细胞，从而为患者提供明显益处，以减少罹患covid-19的风险或降低受covid-19严重影响的风险。另一个目的是，这些物质易于获取、耐受性良好并且可以成功地应用于人类而不需要侵入性方法，优选通过吸入、气雾剂递送等。

2、因此，本发明提供了一种式i化合物

3、

4、其中r1至r6相同或不同，且为h、oh-或or7，其中r7为c1至c3烷基或c1至c4酰基，条件是r1至r6中至少四个、优选至少5个、尤其至少六个不为h，所述化合物用于治疗和预防人类受试者的covid-19，特别是抑制sars-cov-2。

5、根据本发明的化合物在本发明的过程中被鉴定出展示抗sars-cov-2的实际且有效的抑制活性。因此，根据本发明的化合物可以有效地防止或阻止sars-cov-2对人类患者致病。相应地，根据本发明的化合物能够至少在一定程度上抑制sars-cov-2和/或防止或阻碍sars-cov-2进入人类细胞，从而为患者提供明显益处，以减少罹患covid-19的风险或降低受covid-19严重影响的风险。本发明的化合物易于获得、耐受性良好并且可以成功地应用于人类而不需要侵入性方法。此外，本发明的化合物被认为是“gras”，即它们“通常被认为是安全的(依据美国联邦食品、药品和化妆品法案第201(s)和409条)。

6、优选地，根据本发明使用的化合物选自3,3',5,5'-四甲氧基芪(stilbene)、3,4,4',5-四甲氧基芪、3,3',4,5'-四甲氧基芪、3,3',4,5,5'-五甲氧基芪、3,3',5,5'-四羟基芪、3,4,4',5-四羟基芪、3,3',4,5'-四羟基芪、3,3',4,4',5-五羟基芪、3,3',4,5,5'-五羟基芪、3,4,4',5,5'-五羟基芪、3,3',4',5,5'-五羟基芪、3,3',4,4',5,5'-六羟基芪，优选3,3',4,5,5'-五甲氧基芪、3,3',4,4',5-五羟基芪、3,3',4,5,5'-五羟基芪、3,4,4',5,5'-五羟基芪、3,3',4',5,5'-五羟基芪、3,3',4,4',5,5'-六羟基芪，特别是3,3',4,4',5,5'-六羟基芪。

7、令人惊讶的是，本发明的化合物在抑制sars-cov-2方面比被认为具有病毒抑制作用的类似多酚物质具有显著更高的活性。尽管(-)表没食子儿茶素没食子酸酯或(-)-没食子儿茶素没食子酸酯也显示出比其他多酚、特别是来自绿茶和红茶的其他化合物更显著的sars-cov-2抑制作用，但是根据本发明的化合物比这些物质的抑制作用显著增强。

8、根据本发明的化合物优选抑制sars-cov-2复制和/或用于预防sars-cov-2的活跃病毒复制的细胞病变效应和/或预防通过空气传播的sars-cov-2病毒感染。

9、在本发明的过程中，测试了九种多酚植物成分和一种合成性多酚化合物3,3',4,4',5,5'-六羟基反式芪(作为葡萄酒成分白藜芦醇的类似物被合成)的体外抗病毒效果。研究了九种天然化合物，没食子酸，(-)-儿茶素，(-)-儿茶素没食子酸酯，(-)表没食子儿茶素没食子酸酯，(-)-表儿茶素，(-)-表儿茶素没食子酸酯，(-)-表没食子儿茶素，(-)-没食子儿茶素没食子酸酯、鞣花酸(在现有技术中已被建议作为潜在的抗病毒化合物)，以及六羟基反式芪(作为合成性白藜芦醇(反式-3,5,4'-三羟基芪)类似物的代表例)在体外抑制病毒复制的能力。

10、根据本发明的芪衍生物先前已公开，例如见wo 02/50007a2、wo 02/057219a1、wo2005/016860 a1和wo 2007/002973 a2。

11、这些(多)羟基酚具有比白藜芦醇更强的抗癌和抗炎效应，因为多羟基化芪的对位羟基数量增加。六羟基芪在体外显示出最有效的抗炎和抗癌活性，在动物研究中显示出抗癌效应，在体外显示出在极早期抑制hiv感染。这些物质还被披露为t细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和相应细胞因子的调节剂。

12、在cn 1736986 a中，芪衍生物被建议作为sars-cov-1的抗病毒物质，其中公开的具有抗病毒活性的化合物是含有吡啶基团的化合物和2,2'-oh或ch3o-取代的化合物以及3,3'甲基-丁烯基取代的化合物。此外，未公开这些具有真正抗sars活性的化合物的性质。

13、所有测试的化合物都是优秀的自由基清除剂，表现出广泛的生化作用，例如抑制dna合成或炎症的关键酶。此外，它们中的一些被证明可以通过非特异性抑制病毒进入或复制来抑制不同病毒感染。选择这些化合物是因为它们的化学结构以及在茶或水果等天然来源中的可获得性。

14、使用体外细胞培养模型研究所有化合物对病毒感染的抑制作用。

15、sars-cov-2与细胞对接的受体是ace 2受体。对三种显示最有效抗病毒效应的化合物进行了结合研究。

16、与现有技术中描述来自绿茶和红茶的数种多酚物质具有潜在抗sars-cov-2特性的其他建议相比，本发明证明，多酚物质在抗sars-cov-2效应方面差异很大，这些物质中只有少数是有效的。

17、本发明过程中进行的这些实验表明，根据本发明的合成性白藜芦醇类似物，优选其四羟基、五羟基和六羟基形式，尤其是六羟基芪，表现出对sars-cov-2的抑制活性显著优于其他天然多酚化合物，甚至少数被证明对sars-cov-2具有真实世界抗病毒活性的天然多酚化合物(与基于与其他病毒类比或计算机预测的乐观预测相反)。

18、本发明化合物原则上被称为药物物质。因此，已知且被证明对于将这些化合物递送至人类受试者有效的配制剂也适用于本发明。给药途径可分为肠内或肠外给药，如口服、舌下、肌内、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等，优选口服、舌下或鼻腔，特别是作为可吸入和/或气雾剂组合物。本发明化合物或包含其的药物组合物可以以单位剂型给药。给药剂型可以是液体剂型或固体剂型。例如，液体剂型可以是真溶液型、胶体型、微粒剂型、乳液型或悬浮液型。剂型的例子包括片剂；囊片(caplets)；胶囊剂，例如硬明胶胶囊和软弹性明胶胶囊；扁囊(cachets)；圆锭剂(troches)；糖锭剂(lozenges)；分散剂；栓剂；油膏剂(ointment)；湿布剂(cataplasm/poultice)；糊剂(paste)；粉末；敷料；乳膏剂(creams)；膏药(plasters)；溶液；贴剂(patches)；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入器)；舌下薄膜或片剂；棒棒糖；凝胶；适合于对患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂(elixirs)。本发明化合物可以制成普通制剂，也可以制成缓释剂、控释剂、靶向制剂以及各种颗粒给药系统。

19、因此，本发明涉及包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的用途。药学上可接受的赋形剂可以是已知适合并用于本发明化合物的任何赋形剂，尤其是载体或稀释剂。

20、为了制备单位剂型，可以广泛使用本领域已知的各种载体。

21、载体或稀释剂的实例为例如吸收剂，例如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、高岭土、微晶纤维素、硅酸铝等；润湿剂和粘合剂，例如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉糖浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶糖浆、明胶糖浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、海藻酸盐、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。其他载体如聚丙烯酸树脂、脂质体、水溶性载体如peg4000和peg6000、pvp等等。片剂还可以进一步制成糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶片剂、或者双层片剂和多层片剂等包衣片剂。例如，为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域已知的各种载体。载体的实例例如有稀释剂和吸收剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，例如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液体糖、米糊或面糊(batter)等；崩解剂，例如琼脂粉、干淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。例如，为了将给药单元制成胶囊，本发明的化合物作为活性成分与上述各种载体混合，所得混合物置于硬明胶胶囊或软胶囊中。本发明化合物的活性成分还可以制成微胶囊，悬浮于水性介质中形成混悬液，或填充到硬胶囊中或制成注射剂、吸入剂或气雾剂施用。例如，将本发明化合物制成注射剂、吸入剂或气雾剂制剂，例如溶液、混悬液、乳液、冻干粉，该制剂可以是水性的或非水性的。

22、本发明的药物制剂可以含有一种和/或多种药效学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。例如，稀释剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗吸入液/混悬液、气雾剂、注射液，可向注射制剂中加入适量氯化钠、葡萄糖或甘油。此外，还可添加常规增溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是该领域常用的。另外，若需要，还可在药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、甜味剂或其他材料。

23、为了实现用药目的并增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可以通过任何已知的给药方法进行给药。本发明的提取物或化合物或药物组合物的剂量取决于多种因素，例如待预防或治疗的疾病的性质和严重程度，病人或动物的性别、年龄、体重、性格和个体反应，给药途径，给药次数和治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来说，本发明的药效成分的剂量是本领域技术人员众所周知的。根据本发明化合物组合物的最终制剂中所含药物的实际量，可以适当调整以满足治疗有效剂量的要求，本发明化合物的剂量可以完成，最好是0.1-20mg/kg体重。

24、上述剂量可以以单一剂型给药，也可以分为数个剂型，例如两个、三个或四个剂型，其受限于给药医生的临床经验和给药方案(包括使用其他治疗手段)。

25、根据优选实施方案，本发明的多酚化合物被配制用于递送至上呼吸系统。示例性配制剂包括鼻制剂、支气管制剂、口服制剂和肺制剂。然而，根据本发明的化合物还可以配制用于局部施用，包括液体、凝胶、蜡或糊剂。特别优选将本发明组合物配制为气雾剂。气雾剂可以是液体或粉末状气雾剂。在一些实施方案中，组合物含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如甘油。该组合物可含有0.01％-20％w/v的本发明有效成分和10％至20％的甘油。

26、本文公开的药物组合物和单位剂型通常还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，尤其是载体或稀释剂。本文公开的具体化合物提供的优点，例如增加的溶解度和/或增强的流动性、纯度或稳定性(例如，吸湿性)特征可以使它们比现有技术更适合于药物配制和/或向患者施用。

27、合适的赋形剂是药学或药剂学领域的技术人员众所周知的。具体赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型取决于本领域众所周知的多种因素，包括将剂型施用于患者的方式。例如，口服剂型如片剂或胶囊可能含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可能取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些活性成分的分解可以被一些赋形剂(例如乳糖)加速或当暴露于水时加速。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易出现这种加速分解。

28、特别优选的药学上可接受的赋形剂是抗氧化剂(还原剂)。药物组合物中常用的抗氧化剂包括柠檬酸及其盐(e330-e333)、酒石酸及其盐(e334-e337)、磷酸及其盐(e338-e343)、和乙二胺四乙酸(edta)及其盐类(edta二钠钙，e385)、维生素c、e等。

29、本公开进一步涵盖包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。此类化合物的实例是稳定剂，例如抗氧化剂(例如抗坏血酸)、ph缓冲剂或盐缓冲剂。此外，本公开的药物组合物或剂型可以含有一种或多种溶解度调节剂，例如氯化钠、硫酸钠、磷酸钠或磷酸钾或有机酸。一种具体的溶解度调节剂是酒石酸。

30、与赋形剂的量和类型一样，剂型中本发明化合物的量和具体类型可以取决于诸如向患者施用的途径等因素。本发明化合物的典型剂型含有约100μg至约10g的量的本发明有效成分，优选约1mg至约1g的量，更优选10mg至500mg的量，甚至更优选约20mg至约300mg的量。优选的剂型含有约10mg至约1000mg的量的本发明化合物，优选约25mg至约750mg的量，更优选50mg至500mg的量，甚至更优选的量为约30mg至约100mg的量。

31、优选地，药物组合物还可以包括载体，例如糖醇，例如但不限于甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤藓糖醇。在一个具体实施方案中，糖醇是甘油。

32、典型的局部剂型包括液体、乳膏剂、洗剂、油膏剂、凝胶蜡、糊剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳液和本领域技术人员已知的其他形式。在优选实施方案中，本发明化合物以合适的局部剂型递送至口腔、鼻或支气管组织。

33、对于不可喷雾的局部剂型，通常采用粘性至半固体或固体的形式，其包含与局部施用相容的载体或一种或多种赋形剂并且具有优选大于水的动态粘度。合适的配制剂包括溶液剂、混悬剂、乳液、乳膏剂、油膏剂、粉末剂、凝胶剂、蜡剂、糊剂、搽剂(liniments)、油膏(salves)等，它们在必要时被灭菌或与辅剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或盐)以影响各种特性，如渗透压。

34、鼻喷雾药物产品含有溶于或悬浮于非加压分配器中的溶液或赋形剂混合物中的治疗活性成分，所述分配器递送含有活性成分剂量的计量的喷雾剂。剂量可以通过喷雾泵计量或者可以在制造期间预先计量。鼻喷雾装置可设计用于单位剂量用药，或可喷出多达数百个被计量的含有药物物质的制剂喷雾。鼻喷雾剂应用于鼻腔以产生局部和/或全身效应。

35、根据另一优选实施方案，本发明的化合物以吸入溶液和悬浮液药物产品的形式提供。此类产品通常是水基配制剂，其含有治疗活性成分并且还可以含有额外的赋形剂。水基口服吸入溶液和悬浮液必须是无菌的。吸入溶液和悬浮液旨在通过口腔吸入输送至肺部以产生局部和/或全身效应，是以特定的雾化器来使用。吸入喷雾药物产品由配制剂和容器封闭系统组成。这些配制剂通常是水基的并且必须是无菌的。吸入喷雾剂旨在通过口腔吸入输送至肺部以产生局部和/或全身效应。其他合适的局部剂型包括可喷雾气雾剂制剂，其中活性成分(优选与固体或液体惰性载体组合)被包装在与加压挥发物(例如气态推进剂，如氟利昂)的混合物中，或装在挤压瓶中。可喷雾气雾剂制剂的例子包括计量(metered)剂量吸入器、干粉吸入器和喷雾器。如果需要，还可以将保湿剂(moisturizers或humectants)添加到药物组合物和剂型中。

36、还可以有利地以透皮和粘膜剂型提供根据本发明的药物组合物，例如滴眼液、贴剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、栓剂、油膏剂、凝胶剂、溶液、乳液、悬浮液或本领域技术人员已知的其他形式。适合治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成漱口水、口腔凝胶或颊贴剂。其他透皮剂型包括储库型或基质型贴剂，其可施用于皮肤和被穿戴特定时间段以允许所需量的活性成分穿透。合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和可用于提供透皮和粘膜剂型的其他材料是制药领域技术人员众所周知的，并且取决于给定药物组合物或剂型所要施用的具体组织或器官。考虑到这一事实，典型的赋形剂包括水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的剂型。根据待治疗的具体组织，可以在用本发明化合物治疗之前、同时或之后使用另外的组分。例如，渗透促进剂可用于帮助将活性成分递送至组织或穿过组织。合适的渗透促进剂包括丙酮；乙醇、油醇、四氢呋喃等各种醇类；二甲基亚砜等烷基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，例如聚乙烯吡咯烷酮；kollidon等级(聚维酮(povidone,polyvidone))；尿素；以及各种水溶性或不溶性糖酯，例如tween 80(聚山梨醇酯80)和span 60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。

37、还可以调节药物组合物或剂型、或应用药物组合物或剂型的组织的ph以改进活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改进递送。还可以将诸如硬脂酸酯等化合物添加到药物组合物或剂型中以有利地改变活性成分的亲水性或亲脂性，从而改进递送。在这方面，硬脂酸酯可作为配制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性剂、及作为递送增强剂或渗透增强剂。

38、本发明化合物还可以配制为延长或延迟释放配制剂。各种活性成分的延长和延迟释放配制剂是本领域已知的，例如通过封装。

39、本发明化合物以约0.001％至约50％w/v、通常约0.01％至约0.1％w/v、更通常约1％至约20％w/v存在于药物组合物中。在优选的实施方案中，本发明化合物以约0.01％至约20％w/v存在。然后药物组合物中存在的药学上可接受的赋形剂和最终的其他化合物或试剂补足100％。

40、本发明化合物和组合物可用于治疗sars-cov-2病毒感染的一种或多种症状。优选地，根据本发明的药物组合物被配制用于经鼻或口腔施用，例如滴剂、涂药器(applicators)或喷雾剂。一个实施方案提供了根据本发明的组合物，其用于预防性或治疗性治疗被sars-cov-2感染的患者或有被sars-cov-2感染风险者，特别是用于预防通过空气传播途径的病毒感染。

41、根据另一方面，本发明涉及根据本发明化合物在制备本发明药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗和预防人类受试者中的covid-19，尤其是用于抑制sars-cov-2。优选地，所述用途是用于抑制sars-cov-2的复制和/或用于防止sars-cov-2的活跃病毒复制的细胞病变效应和/或防止通过空气传播通道的sars-cov-2病毒感染。

42、根据另一个方面，本发明涉及一种在人类受试者中治疗和预防covid-19、尤其是抑制sars-cov-2的方法，其中给被sars-cov-2感染或有感染风险的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明药物制剂。该方法特别适合在人类受试者中抑制sars-cov-2的复制和/或预防sars-cov-2活跃病毒复制的细胞病变效应和/或预防sars-cov-2通过空气传播途径的病毒感染。

43、本发明通过以下实施例和附图进一步说明，但不限于此。

44、序列表

45、<110> t·塞凯赖什(szekeres, thomas)

46、w·雅格(jager, walter)

47、<120> 用于治疗和预防covid-19的化合物

48、<130> r79372

49、<150> ep21164852

50、<151> 2021-03-25

51、<150> ep21164854

52、<151> 2021-03-25

53、<160> 3

54、<170> patentin version 3.5

55、<210> 1

56、<211> 20

57、<212> dna

58、<213> sars-cov-2

59、<400> 1

60、gaccccaaaa tcagcgaaat 20

61、<210> 2

62、<211> 24

63、<212> dna

64、<213> sars-cov-2

65、<400> 2

66、tctggttact gccagttgaa tctg 24

67、<210> 3

68、<211> 24

69、<212> dna

70、<213> sars-cov-2

71、<400> 3

72、accccgcatt acgtttggtg gacc 24