使用贝伐拉非尼和考比替尼或使用贝伐拉非尼、考比替尼和阿特珠单抗的组合疗法的制作方法

本发明的领域一般涉及使用贝伐拉非尼(belvarafenib)和考比替尼(cobimetinib)的组合以及使用贝伐拉非尼、考比替尼和阿特珠单抗(atezolizumab)的组合的癌症疗法，以用于治疗nras突变型黑素瘤。

背景技术：

1、黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的皮肤癌潜在致命性形式。尽管及时诊断的浅表肿瘤的治疗结果是良好的，但转移性背景中的黑素瘤与高死亡率和疾病相关的高发病率相关联。

2、ras/raf/mek/erk丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号传导级联是关键的细胞内信号传导网络，其将多种信号从细胞外环境转导至细胞核，以活化细胞生长和分化(johnsongl,lapadat r.mitogen-activated protein kinase pathways mediated by erk,jnk,and p38 protein kinases.science2002；298:1911-2；roberts pj,der cj.targetingthe raf-mek-erk mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment ofcancer.oncogene2007；26:3291-310)。该通路与黑素瘤的发病机制密切相关。大约40％至50％的黑素瘤携带在braf中的活化突变(davies h,bignell gr,cox c,等人mutations ofthe braf gene in human cancer.nature 2002,417:949-54；curtin ja,fridyland j,kageshita t,等人distinct sets of genetic alterations in melanoma.n engl j med2005,353:2135-47；jakob ja,bassett jr rl,ng cs,等人nras mutation status is anindependent prognostic factor in metastatic melanoma.cancer 2012,118:4014-23)，并且29％的黑素瘤携带在nras中的突变(moore ar,rosenberg sc,mccormick f,等人ras-targeted therapies:is the undruggabledrugged？nat rev drug discov 2020；19:533-52)。

3、黑素瘤细胞具有高度免疫原性，并且因此是免疫疗法的适当靶点(zhu f.,liangyu,chen d,等人melanoma antigen gene family in the cancer immunotherapy.cancertransl med 2016；2:85-9。)。免疫疗法的出现已经极大地改变了患有黑素瘤的患者的治疗结果。在过去十年中，由于免疫治疗剂的影响，患有晚期黑素瘤的患者的总存活期(os)从9个月提高到≥5年。许多iii期试验已经将单一药剂抗pd-1抑制剂与抗ctla4抑制剂或化疗进行比较，并且已经显示客观缓解率(orr)、无进展存活(pfs)和os的改善，其中os为大约3年，并且pfs在4至7个月的范围(robert c,schachter j,long g,等人pembrolizumabversus ipilimumab in advanced melanoma.n engl j med 2015,372:2521-32；schachter j,ribas a,long gv.pembrolizumab versus ipilimumab for advancedmelanoma:final overall survival results of a multicentre,randomised,open-label phase 3study.lancet2017,390,1853-62)。组合免疫疗法提供甚至更强劲的益处。在一项包括1296名患者的iii期试验中，与单独使用纳武单抗(nivolumab)的患者相比，随机接受纳武单抗和伊匹单抗(ipilimumab)的患者的pfs和os两者均有所增加。纳武单抗加伊匹单抗臂的pfs为11.5个月，并且纳武单抗单一疗法臂的pfs为6.9个月且危险比(hr)为0.42(95％ ci：0.35至0.51)。在最短随访5年时，对于纳武单抗加伊匹单抗，尚未达到中位os并且中位os为>60.0个月(95％ ci：38.2至“未达到”)，并且对于单独使用纳武单抗，为36.9个月(95％ ci：28.2至58.7)，其中hr为0.052(95％ci：0.42至0.64)(larkin j,chiarion-sileni v,gonzalez r,等人five-year survival with combined nivolumaband ipilimumab in advanced melanoma.nengl j med 2019；381:1535-46)。值得注意的是，>50％的患者在纳武单抗加伊匹单抗治疗期间经历≥3级不良事件，并且治疗难以完成，其中36.4％的患者由于不良事件而停止治疗

4、目前尚没有仅针对在用抗pd-1药剂进行疗后出现疾病进展的患者进行iii期试验。在黑素瘤pd-1抗体治疗期间出现进展后立即接受低剂量伊匹单抗与派姆单抗(pembrolizumab)的患者在ii期试验中显示出显著的抗肿瘤活性。在先前已进行过抗pd-1治疗的患者中，重复使用免疫疗法的缓解率为使用伊匹单抗时的大约15％(robert c,ribas a,schachter j,等人pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma(keynote-006):post-hoc 5-year results from an open-label,multicentre,randomised,controlled,phase 3 study.lancet oncol 2019；20:1239-51)至使用派姆单抗和伊匹单抗的组合的27％(免疫相关疗效标准)，其中pfs是5个月(olson d,luke j,poklepovic as,等人significant antitumor activity for low-dose ipilimumab(ipi)with pembrolizumab(pembro)immediately following progression on pd1 ab inmelanoma(mel)in a phase ii trial.j clin oncol 2020；38:10004)。

5、通过brafv600的突变进一步鉴定患有黑素瘤的患者的适当疗法。没有braf突变的患者统称为braf野生型(wt)；这些癌症可能包括具有nras突变、nf1突变的黑素瘤，以及那些没有任何已鉴定的突变的或“三重wt”黑素瘤。批准用于患有braf wt黑素瘤的患者的治疗包括免疫治疗剂、化疗剂和t-vec。尚未鉴定用于患有braf wt黑素瘤的患者的靶向疗法。批准的用于患有braf突变型黑素瘤的患者的治疗包括靶向疗法(单独使用braf抑制剂或与mek抑制剂组合使用)、免疫疗法和化疗。用于患有braf突变型肿瘤的患者的最佳治疗顺序(即靶向疗法之后进行免疫疗法，或反之亦然)尚不清楚。

6、在braf wt子集内，已经描述了许多常见突变，包括nras突变，这些突变在全部患有黑素瘤的患者的大约29％中发生(moore等人2020)。nras中的突变在残基甘氨酸12(g12)、甘氨酸13(g13)或谷氨酰胺61(q61)处发生。大约85％的nras突变型黑素瘤携带在nras q61中的突变(富含q61r、q61k、q61l、q61h)(moore等人2020)，只有一小部分黑素瘤携带在nras g12或g13中的突变。最常见的nras非q61突变是nras g12d、g13r和g13d(li s,balmain a,counter cm.amodel for ras mutation patterns in cancers:finding thesweet spot.nat rev cancer 2018；18:767-7)。在黑素瘤的组织特异性条件敲入小鼠模型中，已证明nras q61r的表达驱动黑素瘤形成，其中机制研究表明nras q61r突变表现出独特的核苷酸结合能力、稳定性和gtp酶抗性，可能驱动其黑素瘤形成特性(burd ce,liu w,huynh mv,等人mutation-specific ras oncogenicity explains nras codon61selection in melanoma.cancer discov2014；4:1418-29)。mapk信号传导，特别是在nras突变型黑素瘤中ras下游的braf和craf激酶的重要性，也已经在nrasq61k诱导的黑素瘤小鼠模型中得到了验证，其中braf和craf基因的条件性消融导致肿瘤生长的完全阻断(dorard c,estrada c,barbotin c,等人raf proteins exert both specific andcompensatory functions during tumour progression of nras-driven melanoma.natcommun 2017；8:1-13)。

7、尽管nras突变很普遍并且所导致的疾病很严重，但可用的治疗选择很少。

8、治疗在使用抗pd-1药剂治疗期间或之后具有疾病进展的患者的nras突变型黑素瘤是一个重大的未满足的医疗需求。对于这些具有经鉴定的活化mapk通路突变的患者，需要新的靶向治疗方法。

9、简要说明

10、本公开提供一种治疗患有nras突变型黑素瘤的受试者的方法。

11、在一些方面，该方法包括：(i)向所述受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐和(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐组成的疗法。

12、在一些方面，向受试者施用：(i)每天约200mg至约1300mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1200mg胡约800mg至约1000mg的贝伐拉非尼或其药用盐，和(ii)每天约20mg至约100mg的考比替尼或其药用盐。

13、在一些方面，该方法包括：(i)向受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐、(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐和(iv)治疗有效量的阿特珠单抗组成的疗法。

14、在一些方面，向受试者施用：(i)每天约200mg至约1300mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1200mg或约800mg至约1000mg的贝伐拉非尼或其药用盐；(ii)每天约20mg至约100mg的考比替尼或其药用盐；和(iii)约500mg至约2000mg、约500mg至约1000mg、约750mg至约1000mg、约750mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1500mg至约1750mg的阿特珠单抗。

技术实现思路