包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂的制备方法与流程

本发明涉及一种制备包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体剂型的方法。更具体来说，本发明涉及一种制备固体剂型的方法，其中将作为活性成分的下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐、稀释剂、黏合剂和崩解剂混合并过筛，并将得到的混合物重新混合以制备均匀混合物：[式1]

背景技术：

1、鞘氨醇-1-磷酸(s1p)通过以神经酰胺作为起始材料的细胞内神经酰胺途径产生。神经酰胺通过两种途径产生，第一种是从头生物合成途径。神经酰胺也通过鞘磷脂这种细胞膜组分在细胞中的降解产生。每种组织中的s1p水平由两种生物合成性鞘氨醇激酶(sphk)和两种可生物降解性s1p磷酸酶(s1p裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。s1p通过由鞘氨醇激酶将鞘氨醇磷酸化而产生，已知介导各种细胞应答例如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、黏附和紧密连接组装以及形态发生。s1p作为与包括白蛋白在内的血浆蛋白组合的形式以高水平(100-1000nm)存在于血浆中，而在组织中则处于低水平。

2、s1p与s1p受体(一种g蛋白偶联受体)结合，以显示出各种生物学功能。作为s1p受体亚型，到目前为止已知有s1p1至s1p5，并且它们分别被命名为内皮分化基因(edg)受体1、5、3、6和8。已知s1p受体参与各种生物学功能，例如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。

3、同时，在制备具有少量活性成分的活性药剂的固体剂型中，通常难以确保均匀性。技术问题是如何将这些药物均匀地分布在大量赋形剂粒子中。

4、制备片剂的最简单方式是将所有成分简单混合成干粉，然后压缩它们(直接压缩)。然而，这种方法在低剂量药物中很少成功，并且一个常见问题是所述粉末混合物在压片过程中的分离。这种方法的一种变体在低剂量药物中取得了成功，其被称为“研磨”，有时被称为“有序混合”或“交互式混合”。首先将药物的细小粒子与非常小的一部分赋形剂混合，然后将产物与略微更大部分的赋形剂连续混合，直到获得所需混合物。这种方法依赖于细小药物粒子静电黏附到较大的赋形剂粒子并阻止分离的机制。这种方法对某些药物有效，但成功并不容易，因为它依赖于药物和赋形剂两者的表面性质。此外，在混合少量(研磨)然后再次混合的过程中，存在着原材料中包含的大量活性成分在所述过程中损失的可能性。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明旨在提供一种制备固体剂型的方法，其中通过简单的过程将下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐以均匀的含量包含在内，并同时确保稳定性：

3、[式1]

4、

5、问题的解决方案

6、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备固体剂型的方法，其中将作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐、稀释剂、黏合剂和崩解剂混合并过筛，并将得到的混合物重新混合，以制备均匀混合物。

7、本发明在下文中进行详细描述。

8、根据本发明的一个方面，提供了一种制备固体剂型的方法，所述方法包括：i)将作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐、稀释剂、黏合剂和崩解剂混合；ii)将在步骤(i)中得到的混合物过筛；和iii)将在步骤(ii)中得到的过筛的混合物重新混合，以制备均匀混合物。

9、在根据本发明的一个实施方式中，相对于100重量份的所述固体剂型，作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐的含量可以为0.2至2重量％。

10、在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以是盐酸。

11、在根据本发明的一个实施方式中，所述稀释剂可以是乳糖或其水合物。在根据本发明的一个实施方式中，所述乳糖的水合物可以是乳糖单水合物。在根据本发明的一个实施方式中，所述黏合剂可以是羟丙基纤维素。在根据本发明的一个实施方式中，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠。

12、在根据本发明的一个实施方式中，在步骤(i)中可以另外混合润滑剂。在根据本发明的一个实施方式中，所述润滑剂可以是硬脂酰富马酸钠。

13、在根据本发明的一个实施方式中，步骤(i)中的混合进行3至20分钟。

14、在本发明中，在步骤(i)的混合所有成分之后，步骤(ii)中的过筛和然后步骤(iii)中的重新混合可以提高所述混合物的均匀性。在根据本发明的一个实施方式中，混合→过筛→重新混合过程顺序进行，以最大限度地减少在所述过程期间由操作人员直接处理材料的步骤。

15、在根据本发明的一个实施方式中，步骤(iii)中过筛的混合物的重新混合可以进行15至120分钟。在根据本发明的一个实施方式中，压片可以在步骤(iii)中，在5至11kn的压力下进行。在根据本发明的一个实施方式中，如果成型压力小于5kn，则可能无法确保适合的脆性，而如果成型压力超过11kn，则可能由成分之间增加的排斥导致硬度的降低和脆性的增加。

16、本发明的效果

17、根据本发明，可以通过直接压片过程制备包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体剂型，从而降低制造成本和活性成分的损失，具有更少的过程步骤，并在确保稳定性的同时提供含量均匀的活性成分。

技术特征：

1.一种制备固体剂型的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中相对于100重量份的所述固体剂型，所述活性成分的含量为0.2重量％至2重量％。

3.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。

4.根据权利要求3所述的制备固体剂型的方法，其中所述药学上可接受的盐是盐酸。

5.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中所述稀释剂是乳糖或其水合物。

6.根据权利要求5所述的制备固体剂型的方法，其中所述乳糖的水合物是乳糖单水合物。

7.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中所述黏合剂是羟丙基纤维素。

8.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

9.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中在步骤(i)中另外混合了润滑剂。

10.根据权利要求9所述的制备固体剂型的方法，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

11.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中步骤(i)中的混合进行3至20分钟。

12.根据权利要求1所述的制备固体剂型的方法，其中步骤(iii)中过筛的混合物的重新混合进行15至120分钟。

技术总结
本发明涉及一种制备包含鞘氨醇‑1‑磷酸受体激动剂的固体制剂的方法，并且更具体来说涉及一种制备固体制剂的方法，其中将化学式1的1‑[1‑氯‑6‑(3‑氯‑1‑异丙基‑1H‑吲唑‑5‑基甲氧基)‑3,4‑二氢‑萘‑2‑基甲基]‑哌啶‑4‑甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分与稀释剂、黏合剂和崩解剂掺混，并将掺混物过筛，然后混合，以得到均匀混合物。

技术研发人员：尹惪溢
受保护的技术使用者：株式会社LG化学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16