一种用于向患者递送药物的透皮给药系统的制作方法

本发明涉及医疗和实验室设备领域，具体而言，本发明涉及为患者提供透皮给药途径的方法、系统、器具和装置。

背景技术：

1、透皮药物给药涉及两大类产品，即透皮贴剂和皮肤外用药。透皮贴剂在给药时与皮肤的接触区域是固定和封闭的，可以较准确地将一定量的药物从贴剂上的含药介质通过皮肤传送给患者。此外，贴剂的含药介质在使用时受到保护。这类透皮药物的重要产品包括用止痛的durageic(芬太尼)，lidoderm(利多卡因)和burtrans(丁丙诺啡)，用于避孕的ortho evra(乙炔雌二醇和炔诺孕酮)，用于adhd的daytrana(哌醋甲酯)和用于帕金森氏症的neupro(罗替戈汀)。

2、皮肤外用药被应用于患者皮肤的某一区域，并且大多数外用药仅作用于身体的局部区域。例子包括局部麻醉剂(利多卡因和丙胺卡因)、用于骨关节炎引起的疼痛的pennsaid(双氯芬酸)和用于减少皮肤瘙痒、肿胀和发红的洛特松(倍他米松和克霉唑)。一个例外是elestrin(雌二醇)，这是使用皮肤外用药治疗绝经引起的血管舒缩症状(潮热)的透皮给药的一个例子。但总的来说，皮肤外用药缺乏控制给药量和给药速率的机制。

3、非甾体抗炎药(nsaids)是世界上用得最广泛的药物。市面上有二十多种非甾体抗炎药，大多数是各种口服剂型，有些是皮肤外用药。布洛芬是一种非甾体抗炎药，广泛用于婴幼儿的退烧。据估计，20％的儿科急诊就诊与发烧有关(alpern er，henretig fm.发热。fleisher gr，ludwg s，henretig fm，eds.儿科急诊医学教材.第5版.宾夕法尼亚州费城：利平科特·威廉姆斯和威尔金斯；2006.295-306).因此，开发一种可以准确地通过皮肤给药的布洛芬透皮制剂，特别是针对婴幼儿的制剂，对婴幼儿健康有重要意义。双氯芬酸已在美国被批准为皮肤外用的镇痛医疗产品。

4、口服非甾体抗炎药用于长期疼痛管理有一定风险。1998年，一份有关口服非甾体抗炎药与胃病相关性的报告统计，在每年定期服用这些药物的3000万美国人中，约有107，000名患者因与非甾体抗炎药相关的胃肠道(gi)并发症住院(singh g.am j med.1998；105(1b)：31s-8s)。其中，估计有16，500名关节炎患者死于与nsaid相关的并发症(singh g，rosen ramey d.j rheumatol suppl 1998；51：8-16)。

5、另一方面，临床结果表明，皮肤外用nsaid产品可以被用作止痛药，同时避免胃肠道的副作用。2015年cochrane对61项临床研究的综述涉及近8，400名患者，结果表明，含有双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康和吲哚美辛的外用非甾体抗炎药制剂可以为肌肉骨骼损伤(急性疾病)患者缓解疼痛，例如扭伤、拉伤和过度使用损伤(derry_s、moore_ra、gaskell_h、mcintyre_m wi_en_pj。cochrane系统评价数据库2015年，第6期。文献编号：cd007402)。这些临床研究中未发现全身性不良反应。cochrane 2016年对涉及近10，600名慢性病患者的39项临床研究的回顾得出结论，含有双氯芬酸和酮洛芬的皮肤外用药“对少数人的骨关节疼痛与对照相比有缓解作用，但没有证据表明对其他慢性疼痛有缓解作用”。同时没有关于严重胃肠道相关不良事件的报导(derry s，conaghan p，da silva jap，wiffen pj，moore ra。cochrane系统综述数据库2016年第4期。文献编号：cd007400)。

6、考虑到外用药品有止痛效果的前提是一定量的活性成分必须透过皮肤并到达炎症和疼痛部位，nsaid皮肤外用产品在缓解慢性患者的疼痛方面的作用差强人意这一点就并不奇怪。

7、目前市场上透皮贴剂的产品受到它们给药速率的限制。例如，丁丙诺啡、罗替戈汀和卡巴拉汀作为活性成分的透皮贴剂在24小时内递送的药物量分别为0.12、1和4.5mg。由于活性成分的性质和其他因素，给药速率不容易增加。首先，单个透皮贴片只能携带有限量的给药介质以及药物。其次，给药介质的选择有限，通常由粘合剂系统(matrix类型)组成。对于某些透皮制剂类型，需要增加一个屏障膜(reservoir类型)，这进一步限制了药物递送速率。这些特征意味着常规透皮贴剂不能被用作需要更高剂量才能在人体中达到有效水平(例如10-100mg/24小时的范围内)的药物的给药系统。皮肤外用药作为透皮给药系统的表现更差。在最近的一项研究中，对12种外用药(其中六种含有双氯芬酸或布洛芬)进行了体外渗透人体皮肤测试。商业制剂包括含有1％双氯芬酸或5-10％布洛芬的乳液、乳膏和凝胶剂。不同配方的皮肤渗透性差异很大。对于含有1％双氯芬酸的产品，在24小时内穿透皮肤的药物累积量范围为119至747ng/cm2，对于含有5％布洛芬的产品，从5944到9293ng/cm2(pradal j.疼痛研究杂志，2020：13，2805-2814)。结果表明，这些产品的药物渗透非常有限。

8、有多种因素控制透皮产品的给药速率，其中包括1)活性成分的物理/化学性质-透皮给药是药物分子的分配和扩散过程。皮肤屏障(即角质层)的存在给适合透皮给药的药物类型设定了限制。例如，药物的分子量应<500道尔顿；2)配方-大多数外用产品是半固体，例如凝胶，乳膏，软膏和乳液，其透皮给药的能力有显著差异。通常采用渗透增强剂来提高这些产品的给药速率；3)药物的溶解度-透皮药物给药速率与制剂载体中活性成分的(溶解)浓度呈正相关；4)患者的皮肤状况-皮肤的角质层在干燥状态下为人体提供最好的保护。这也是阻止药物穿透皮肤的状态。透皮贴剂或皮肤外用产品的应用会在一定程度上改变皮肤状况，通过皮肤角质层的部分水合作用促进药物渗透；5)药物应用环境-透皮贴剂在使用时会产生一个封闭微环境，这会导致角质层的水合作用而加快给药速率。一些皮肤外用药，例如软膏，也可以在较小程度上为给药造成封闭微环境。

9、此外，各种形式的透皮贴剂是公认的医疗产品，它们在医疗保健界具有重要用途。但它们的商业制造需要复杂的设备，并且与皮肤外用产品相比可能很昂贵。此外，透皮贴剂可以提供的药物类型和数量仍然非常有限。

10、因此，有必要对透皮给药的方法和系统进行改进，以便克服上述一个或多个问题和限制。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于向患者递送药物的透皮给药系统，该给药系统能够用于向患者递送非甾体抗炎药(nsaids)和其他药物，在给药量和控制给药速率方面得到改进。

2、本概述以简化的形式有选择地介绍本发明的一些概念，这些概念在下面的发明详述中会得到进一步的描述。本概述无意准确描述本专利申请所要求保护的主题的关键或基本特征，也不应该被用于限制被要求保护的主题的范围。

3、根据一些实施方式，本发明公示一种用于向患者递送药物的透皮给药系统。这个透皮给药系统可以包括经由粘合剂层安装在医用胶带背衬层上的敷贴器和含有适量药物的皮肤外用制剂。此外，在将透皮给药系统施加到患者的皮肤上时，适量的药物穿透皮肤。此外，皮肤外用制剂可以是乙醇-凝胶类(ethogel)制剂，该类制剂的凝胶载体中含有适当浓度的活性成分，用于经皮肤递送给定剂量的药物。该类制剂含有两种胶凝剂和两种皮肤渗透促进剂，皮肤渗透促进剂的存在定义凝胶载体的物理性质，其也充当活性成分的溶剂/助溶剂。此外，凝胶载体可含有增加活性成分溶解度的缓冲剂、稳定剂和其它各种组分，它们以优化的比例配制，以保持药物递送介质的化学和物理稳定性。此外，敷贴器是一个扁平椭圆形碟状主体，其包括位于中部的众多钝尖刺和有封闭作用的边框。此外，边框的高度可以大于钝尖刺的高度。此外，皮肤外用制剂可以涂布在敷贴器的钝尖刺之间和边框以内。

4、本发明提供一种用于向患者递送药物的透皮给药系统，包括：背衬层、粘合剂层、外用敷贴器、适量的药物、一定量的外用药物载体；背衬层是一块医用胶带；所述外用敷贴器包括扁平敷贴器主体、多个钝尖刺和提供封闭微环境的边框；适量的药物和外用药物载体被均匀混合得到皮肤外用制剂；粘合剂层位于背衬层和扁平敷贴器主体之间；扁平敷贴器主体通过粘合剂层背靠固定在背衬层上；扁平敷贴器主体上的边框和多个钝尖刺与背衬层相连；多个钝尖刺被分布于扁平敷贴器主体上；多个钝尖刺被均匀分布在扁平敷贴器主体上的边框内；多个钝尖刺指向离开扁平敷贴器主体的方向；扁平敷贴器主体周围被一个边框围绕；边框围绕于钝尖刺的周围；皮肤外用制剂被涂布在边框内；皮肤外用制剂被涂布在众多个钝尖刺周围。

5、优选的，所述背衬层由不透水材料制成。

6、优选的，所述外用敷贴器由聚碳酸酯材料制成。

7、优选的，所述扁平敷贴器主体的尺寸和/或形状被设定为将所述适量的药物最佳地输送通过患者的皮肤。

8、优选的，所述扁平敷贴器主体的形状选自以下组：正方形、矩形、圆形和椭圆形。

9、优选的，所述扁平敷贴器主体上的边框距扁平敷贴器主体的高度在600微米至3500微米之间。

10、优选的，位于扁平敷贴器主体的钝尖刺总数被配置为通过患者皮肤最佳地递送合适量的药物。

11、优选的，所述适量的药物为非甾体抗炎药。

12、优选的，所述外用药物载体的物理形式选自以下组：凝胶、乳膏、泡沫剂、乳液和软膏。

13、优选的，包括：外用药物载体的量包括至少一定量的胶凝剂、至少一定量的皮肤渗透增强剂、至少一定量的缓冲剂、至少一定量的稳定剂和一定量的水；将至少一定量的胶凝剂、至少一定量的皮肤渗透增强剂、至少一定量的缓冲剂、至少一定量的稳定剂和适量的水均匀混合后可生成凝胶。

14、优选的，所述适量的药物是一定量的布洛芬，并且其中至少一定量的胶凝剂是一定量的黄原胶和一定量的卡波姆，并且其中至少一定量的皮肤渗透增强剂是一定量的乙醇和一定量的甘油，其中，所述至少一定量的缓冲剂为一定量的碳酸氢钠，其中所述至少一定量的稳定剂为一定量的聚乙二醇。

15、优选的，其中布洛芬的量为皮肤外用制剂的4.0wt.％，并且其中水的量为皮肤外用制剂的41.0wt.％，并且其中黄原胶的量为皮肤外用制剂的1.0wt.％，其中卡波姆的量为皮肤外用制剂的0.2wt.％，其中乙醇的量为皮肤外用制剂的40.0wt.％，并且其中甘油的量为皮肤外用制剂的10.5wt.％，并且其中碳酸氢钠的量为皮肤外用制剂的0.35wt.％，其中聚乙二醇的量为皮肤外用制剂的3.0wt.％。

16、优选的，所述适量的药物为一定量的双氯芬酸，并且其中至少一定量的胶凝剂是一定量的黄原胶和一定量的卡波姆，并且其中至少一定量的皮肤渗透增强剂是一定量的乙醇和一定量的甘油，其中，所述至少一定量的缓冲剂是一定量的碳酸氢钠。

17、优选的，其中双氯芬酸的量为皮肤外用制剂的1.0wt.％，并且其中水的量为皮肤外用制剂的37.92wt.％，并且其中黄原胶的量为皮肤外用制剂的0.80wt.％，其中卡波姆的量为皮肤外用制剂的0.78wt.％，其中乙醇的量为皮肤外用制剂的38.8wt.％，并且其中甘油的量为皮肤外用制剂的20.0wt.％，并且其中碳酸氢钠的量为皮肤外用制剂的0.70wt.％。

18、上述发明概述和以下发明详述均以提供示例和解释为目的，并不应被视为具有限制性。此外，除了概述和详述中规定的特征或变化之外，还可以有额外的特征或变化。例如，实施方式可以包含发明详述中描述的各种特征的组合和子组合。