包含结合至共价肽偶联物的抗体的组合物和方法

背景技术：

1、对能够与靶标(包括与蛋白质或肽共价结合的药物)结合的药剂的需求一直存在且尚未得到满足。具体地，需要改良靶向治疗的疗效，并且还需要增加肿瘤免疫原性和针对细胞内癌基因驱动的癌症的免疫疗法的疗效。本公开与这些需求相关。

技术实现思路

1、本公开提供了包含结合伴侣的组合物和方法，所述结合伴侣能特异性结合至包含共价附接分子的蛋白质或肽上的靶位点。据信，这是具有这种结合功能的结合伴侣的首次公开。本公开阐述了利用能特异性结合至已通过附接分子进行共价修饰的蛋白质和肽的多种抗体和抗体衍生物形式的结合伴侣的这种途径，其中所述分子通过多种药物来说明。此外，本公开证明了，能特异性结合已通过附接小分子药物共价修饰的肽的结合伴侣对于在人类白细胞抗原(hla)情形下(hla是主要组织相容性复合物(mhc)的代表性实例)呈递时的所述共价修饰的多肽具有特异性。因此，证明了对hla复合物中的肽-药物偶联物具有特异性的结合伴侣。本公开包括编码所述结合伴侣的多核苷酸以及经修饰以表达结合伴侣的细胞。本公开包括使用结合伴侣的诊断、预防和治疗途径。

技术特征：

1.一种结合伴侣，其能与包含共价连接分子的蛋白质或肽(肽偶联物)上的位点特异性结合。

2.根据权利要求1所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣不结合，或只能以较低亲和力结合不包含所述共价连接分子的对照蛋白质或对照肽。

3.根据权利要求1所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣能特异性结合至所述肽偶联物，所述肽偶联物与主要组织相容性复合物(mhc)形成复合物。

4.根据权利要求3所述的结合伴侣，其中所述mhc是人白细胞抗原(hla)。

5.根据权利要求1所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物上的位点包含亲核或亲电残基，所述残基任选地是cys、lys、tyr或his中的一种。

6.根据权利要求5所述的结合伴侣，其中所述位点包含该cys。

7.根据权利要求6所述的结合伴侣，其中所述分子共价连接至该cys。

8.根据权利要求1所述的结合伴侣，其中所述位点作为完整蛋白质中的肽偶联物存在，其中任选地所述完整蛋白质处于其天然构象。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣包含完整抗体、抗原结合(fab)片段、fab'片段、(fab')2片段、fd、fv、dab、单域片段或单个单体可变抗体结构域、单链双抗体(scdb)、单链可变片段(scfv)、双特异性t细胞接合物(bite)、双特异性杀伤细胞接合物(bike)、crossmab、三特异性结合伴侣，或嵌合抗原受体(car)。

10.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣偶联至可检测标记物、或化疗剂、放射性同位素或毒素。

11.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣是融合蛋白的组分。

12.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物包含与癌症相关的蛋白质区段。

13.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物包含具有酶活性的蛋白质，并且其中共价连接分子是所述具有酶活性的蛋白质的抑制剂。

14.根据权利要求13所述的结合伴侣，其中所述具有酶活性的蛋白质是激酶或gtp酶。

15.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物包含突变，并且其中所述肽偶联物的肽组分是以下或衍生自：布鲁顿酪氨酸激酶(btk)、选自egfr(erbb1)、her2/neu(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)的任何表皮生长因子受体(egfr)家族成员；met(hgfr)；任何成纤维细胞生长因子受体(fgfr)；任何细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)；乙酰胆碱酯酶(ache)；p90核糖体s6激酶(rsk)；tp53、idh1、gnas、fbxw7、ctnnb1、dnmt3a、选自组织蛋白酶b、c、f、h、k、l、o、s、v、w和x的组织蛋白酶；任何半胱天冬酶；和与肥胖有关的蛋白质，任选地是胰脂肪酶或metap2。

16.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述多肽偶联物包含krasg12c突变。

17.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物包含krasg12c突变，并且药物包含g12c抑制剂。

18.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述肽偶联物包含egfr的片段并且药物包含egfr家族激酶的抑制剂。

19.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述分子是以下中的一种：amg510、奥西替尼、ars-1620、mrtx849、jnj74699157、ly3499446、mrtx-1275或g12c降解剂。

20.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣能特异性结合至kras(g12c)-amg510肽偶联物或hla-a*03:01和/或hla-a*11:01上呈递的所述肽偶联物。

21.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合剂能特异性结合至肽偶联物，所述肽偶联物是任选地在hla-a*01:01上呈递的btk-依鲁替尼。

22.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合剂能特异性结合至肽偶联物，所述肽偶联物是任选地在hla-a*02:01上呈递的表皮生长因子受体(egfr)-奥西替尼偶联物。

23.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣包含至少一条重链(vh)，或至少一对轻链(vl)和重链，其各自与包含以下序列的重链和轻链对具有至少90％同一性：

24.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣包含轻链和重链，所述轻链包含含有seq id no:154序列的互补决定区3(cdr3)，所述重链包含含有seq id no:156序列的cdr3，或其中所述结合伴侣包含轻链和重链，所述轻链包含含有seq id no:158序列的cdr3，所述重链包含含有seq id no:160序列的cdr3。

25.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣是单链双抗体(scdb)且包含与seq id no:165、seq id no:161、seq id no:162、seq id no:163或seq id no:164有至少95％同一性的序列。

26.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣是crossmab形式并且包含seqid no:149的序列。

27.根据权利要求24所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣包含嵌合抗原受体。

28.根据权利要求27所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣由t细胞或自然杀伤细胞表达。

29.一种包含肽偶联物和如权利要求9所述结合剂的复合物。

30.根据权利要求9所述的结合伴侣，其中所述结合伴侣包含fc区段。

31.能编码根据权利要求9所述的结合伴侣的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含dna或mrna，其中如果所述多核苷酸包含dna，则所述dna任选地是表达载体的组分。

32.一种真核细胞，其包含能编码根据权利要求9所述的结合伴侣的多核苷酸，其中所述细胞任选地是全能、专能或多能干细胞，其中任选地所述干细胞具有诱导干细胞表型，或其中所述细胞任选地是白细胞，并且其中所述白细胞任选地是t细胞或自然杀伤细胞。

33.一种方法，其包括向有需要的个体给予包含如权利要求9所述的结合伴侣或编码所述结合伴侣的多核苷酸的组合物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述结合伴侣与化疗剂、放射性同位素或毒素偶联。

35.一种方法，其包括向有需要的个体给予根据权利要求32所述的细胞。

36.一种包括检测肽偶联物的方法，所述方法包括形成包含如权利要求9所述的肽偶联物和结合伴侣的复合物，其中所述结合伴侣以可检测方式标记，并且检测所述以可检测方式标记的结合伴侣的存在以确定所述肽偶联物的存在。

37.根据权利要求36所述的方法，其中检测所述结合伴侣包括诊断指示，并且其中所述结合伴侣任选地包含放射性偶联物。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述结合伴侣结合肽偶联物，并且其中所述肽偶联物存在于癌细胞表面，其中任选地所述癌细胞存在于肿瘤中。

39.根据权利要求36所述的方法，其包括使用根据权利要求9所述的结合伴侣筛选结合至包含共价附接分子的蛋白质或肽的多个分子。

技术总结
提供了组合物和方法，其包括结合伴侣，所述结合伴侣能特异性结合至包含共价附接分子的蛋白质或肽上的靶位点。结合伴侣以抗体和抗体衍生物的形式提供，其能特异性结合至已通过分子(如药物)附接进行共价修饰的蛋白质和肽。结合伴侣可以特异性地与存在于主要组织相容性复合物(MHC)中的共价修饰的肽结合。还提供了组合物和方法用于病症预防或治疗的用途。

技术研发人员：小出昌平,B·尼尔,C·费德勒,邓凯文,小出明子,服部峰充,L·马索
受保护的技术使用者：纽约大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29