受控释放孕酮组合物及其用途的制作方法

背景技术：

1、孕酮是由卵巢和胎盘的黄体细胞分泌的天然甾体激素。它涉及多种哺乳动物的妊娠、胚胎形成和月经周期。

2、孕酮也通常施用于哺乳动物，特别是牛，以使动情期同步，从而控制和协调雌性动物的性周期。动情期同步通过减轻人工授精器与动情期的检测相关的某些约束来促进人工授精，并且因此在节省时间和成本方面具有许多优点。更具体地，动情期同步的优点特别是消除了对雌性动物的动情期的监测和同种动物批次的构成，这使得可以在固定和计划的日期对几个雌性动物进行人工授精。该人工授精日期使得可以对产仔进行分组，从而便于它们的监测。

3、因此已经开发了用于在非人哺乳动物中控制孕酮释放的各种聚合物组合物。例如，jurox pty ltd公司在国际专利申请wo 2017/117627中描述了包含相对于组合物的总重量计5重量％至15重量％的量的孕酮的聚合物组合物。这些聚合物组合物更特别地用于阴道内装置中。ceva santéanimale公司还开发了孕酮的牛阴道扩散系统，诸如包含表面积为170cm2的聚合物组合物的prid delta系统，其中孕酮以相对于组合物的总重量计11重量％的量存在，因此对应于0.12的孕酮在聚合物基体上的重量比和9.12mg/cm2的孕酮在聚合物基体中的面积密度。

4、然而，这些包含相对少量的孕酮(相对于组合物的总重量计小于15重量％)的聚合物组合物需要与大的粘膜表面接触以获得有效的扩散曲线。因此，这些孕酮浓度不高的聚合物组合物更适合于与粘膜接触的表面积大的大尺寸装置。实际上，孕酮浓度不高的聚合物组合物不太适合于与粘膜具有最小接触表面的小尺寸的紧凑装置，因为孕酮的量可能不足以产生有效的生物效应。

5、因此，目前需要开发和提供允许有效、连续、延长释放的浓缩有孕酮的新型聚合物组合物。

技术实现思路

1、在这种情况下，本发明人已经开发了包含聚合物基体的具有孕酮受控释放的组合物，其中相对于组合物的总重量计至少30重量％的相对浓缩量的孕酮被浸渍。此类聚合物组合物具有令人满意的孕酮扩散曲线，其与用包含较少量的孕酮(以相对于组合物的总重量计5重量％-15重量％的浓度)的组合物所观察到的那些相当。因此，根据本发明的聚合物组合物使得可以在小的粘膜表面上以受控和延长的方式随时间推移释放有效量的孕酮。根据本发明的聚合物组合物还具有一定的柔性。鉴于它们的特性和优点，根据本发明的聚合物组合物可以用于紧凑且小的装置中，这对于哺乳动物而言更舒适，因此改善其健康。

2、因此，本发明涉及一种优选具有孕酮受控释放的组合物，所述组合物包含：

3、-35重量％至55重量％的聚合物基体，所述聚合物基体包含具有根据astm d2240标准通过a型硬度计测量的20至100的肖氏a硬度和40℃至200℃的熔点的热塑性聚合物；和

4、-30重量％至55重量％，优选35重量％至55重量％的孕酮，相对于所述组合物的总重量计。

5、本发明进一步涉及一种组合物，所述组合物包含：

6、-聚合物基体，所述聚合物基体包含具有根据astm d2240标准通过a型硬度计测量的20至100的肖氏a硬度和40℃至200℃的熔点的热塑性聚合物；和

7、-孕酮，

8、其中孕酮与所述聚合物基体的重量比为0.5至2，优选为0.54至1.57，

9、并且甚至更优选为1.00或1.28。

10、本发明还涉及一种组合物，所述组合物包含：

11、-聚合物基体，所述聚合物基体包含具有根据astm d2240标准通过a型硬度计测量的20至100的肖氏a硬度和40℃至200℃的熔点的热塑性聚合物；和

12、-孕酮，

13、其中孕酮在所述聚合物基体中的面积密度为20mg/cm2至100mg/cm2，

14、优选为25mg/cm2至80mg/cm2。

15、具体地，热塑性聚合物选自eva型热塑性聚合物和热塑性弹性体聚合物(tpe)。

16、优选地，eva型热塑性聚合物为乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物包含相对于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的总重量计18重量％、28重量％或40重量％，优选40重量％的乙酸乙烯酯单体。

17、优选地，热塑性弹性体聚合物(tpe)选自基于苯乙烯嵌段的热塑性弹性体聚合物(tpe-s)和聚氨酯热塑性弹性体聚合物(tpe-u)。

18、根据更优选的实施方案，热塑性弹性体聚合物(tpe)是选自以下项的基于苯乙烯嵌段的热塑性弹性体聚合物(tpe-s)：聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯(sbs)的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚烯-聚苯乙烯(sis)的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚异丁烯-聚苯乙烯(sibs)的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(乙烯-丙烯)-聚苯乙烯(seps)的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(乙烯-丙烯)(sep)的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯(sebs)的嵌段共聚物、聚-α-甲基苯乙烯-聚(丁二烯-异戊二烯)-α-甲基苯乙烯的嵌段共聚物、聚二甲基硅氧烷-苯乙烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚丁二烯的接枝嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚(环氧乙烷)的接枝嵌段共聚物、聚[苯乙烯-全二甲基硅氧烷]的嵌段共聚物和聚异丁烯聚苯乙烯(pib-ps)的嵌段共聚物。根据甚至更优选的实施方案，热塑性弹性体聚合物(tpe)为包含聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯(sebs)的嵌段共聚物、石蜡油和聚丙烯的制剂。

19、本发明的一个特定目的是如上所述的组合物，所述组合物还包含相对于所述组合物的总重量计5重量％至35重量％的成孔剂和/或溶胀剂。

20、根据一个具体实施方案，成孔剂为优选具有1500g/mol至8000g/mol、2000g/mol至6000g/mol，并且甚至更优选4000g/mol的分子量的聚乙二醇。

21、根据另一个具体实施方案，溶胀剂为聚环氧乙烷。

22、本发明的优选组合物包含：

23、-35重量％至55重量％，优选35重量％的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，

24、-10重量％至30重量％，优选20重量％的聚乙二醇，和

25、-35重量％至55重量％，优选45％重量的孕酮，

26、相对于所述组合物的总重量计。

27、本发明的另一种优选组合物包含：

28、-35重量％至55重量％，优选50重量％的制剂，所述制剂包含聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯嵌段共聚物、石蜡油和聚丙烯；和

29、-30重量％至55重量％，优选35重量％至55重量％，并且甚至更优选50重量％的孕酮，

30、相对于所述组合物的总重量计。

31、根据本发明的一个优选的实施方案，如本技术中所述的组合物为兽医用组合物。优选地，将所述组合物施用于牛、山羊、绵羊和猪，并且甚至更优选施用于牛。

32、本发明的另一个目的涉及如本技术中所述的组合物，其用于使一组非人哺乳动物，优选一组牛、山羊、绵羊或猪的动情期同步。

33、根据本发明的具体实施方案，组合物经粘膜施用，优选经鼻或阴道内施用。

34、本发明的另一个目的涉及一种用于受控释放活性成分的装置，所述活性成分包含如本技术中所定义的组合物。优选地，装置为鼻腔或阴道内装置。