用于治疗脑梗塞的药物组合物的制作方法

本发明涉及用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含特定剂量的smtp-7作为活性成分。

背景技术：

1、脑梗塞是发达国家的主要死亡原因。即使挽救了生命，也可能留下残疾，诸如瘫痪。脑梗塞的明确治疗方法是梗阻部位的再通；然而，向被脑梗塞损伤的部位再供应血流可能导致出血性脑梗塞并使生命和功能预后恶化。

2、作为用于脑梗塞急性期的闭塞血管再通的疗法，已知的是通过静脉内施用血栓溶解剂rt-pa进行的血栓溶解疗法和通过血管内手术进行的机械血栓切除术。目前用作首选药物的rt-pa可在发作后4.5小时内给患者施用。该药剂具有很强的血栓溶解作用，但可能引起出血性副作用。除了用药时机之外，还存在严格的限制。允许施用的患者百分比不足全部脑梗塞患者的10％。即使rt-pa适用，也有百分之几的患者出现严重的颅内出血副作用，反之，疾病状态有时可能恶化。

3、血管内手术只能在有限的机构中进行，并且手术的适用条件是主动脉闭塞。80％至90％的患者不能满足这些条件并且在适用范围之外。随着时间的推移，他们可能由于再灌注异常而引起出血，类似于用rt-pa治疗的患者。在这些情况下，如果开发出不仅具有血栓溶解作用而且具有抑制颅内出血作用的药剂，则适用的受试者的数量增加并且副作用可以减少。这样的药剂将是用于脑梗塞的创新治疗剂。

4、smtp(球状小孢葡萄穗霉三异戊二烯基酚(stachybotrys microspora triprenylphenol))化合物是指具有三异戊二烯基酚骨架并由丝状真菌产生的一组化合物，已知其具有血栓溶解促进作用和血管生成抑制作用(专利文献1至3)。smtp化合物诱导纤溶酶原的构象变化并因此促进血栓溶解。因此，可以避免对产生过量纤溶酶的诱导，并且降低发生出血性副作用的风险(非专利文献1)。此外，smtp化合物抑制可溶性环氧水解酶(seh)，从而产生抗炎活性(非专利文献2)和抗氧化活性，起到脑保护作用。发明人使用动物模型进行了实验，并且已经证实smtp化合物之一smtp-7具有治疗脑梗塞的效果(专利文献4)。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的目的是使用smtp-7(化合物i)或其盐为脑梗塞患者提供一种安全且有效的疗法和药物组合物。

3、问题的解决方案

4、本发明人进行了临床试验，其中将smtp-7(化合物i)施用于健康人和脑梗塞患者。结果他们发现了对脑梗塞患者安全且有效的smtp-7剂量。

5、本发明基于上述临床试验的结果，并涉及下述[1]至[50]。

6、[1]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含下式(i)所示的化合物i或其盐，作为所述化合物i以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。

7、

8、[2]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物i以1mg/kg的剂量施用于受试者。

9、[3]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物i以3mg/kg的剂量施用于受试者。

10、[4]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物i以6mg/kg的剂量施用于受试者。

11、[5]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。

12、[6]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。

13、[7]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。

14、[8]根据[1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有引起出血的风险的受试者。

15、[9]根据[8]所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或nihss评分恶化为4分或更多分的颅内出血。

16、[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。

17、[11]根据[1]至[10]中任一项所述的药物组合物，其静脉内施用。

18、[12]根据[1]至[11]中任一项所述的药物组合物，其每日施用一次，优选地以单剂量施用。

19、[13]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其以推注方式施用，然后连续施用。

20、[14]根据[13]所述的药物组合物，其在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。

21、[15]根据[1]至[14]中任一项所述的药物组合物，其可以施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。

22、[16]根据[15]所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。

23、[17]根据[1]至[16]中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。

24、[18]根据[1]至[17]中任一项所述的药物组合物，其中单剂量的化合物i或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。

25、[19]根据[1]至[18]中任一项所述的药物组合物，其中20mg至1000mg的化合物i或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。

26、[20]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含化合物i或其盐，在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。

27、[21]根据[20]所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。

28、[22]根据[20]所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。

29、[23]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物i以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。

30、[24]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物i以1mg/kg的剂量施用于受试者。

31、[25]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物i以3mg/kg的剂量施用于受试者。

32、[26]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物i以6mg/kg的剂量施用于受试者。

33、[27]根据[20]至[26]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有引起出血的风险的受试者。

34、[28]根据[27]所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或nihss评分恶化为4分或更多分的颅内出血。

35、[29]根据[20]至[28]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。

36、[30]根据[20]至[29]中任一项所述的药物组合物，其静脉内施用。

37、[31]根据[20]至[30]中任一项所述的药物组合物，其每日施用一次，优选地以单剂量施用。

38、[32]根据[20]至[31]中任一项所述的药物组合物，其以推注方式施用，然后连续施用。

39、[33]根据[32]所述的药物组合物，其在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。

40、[34]根据[20]至[33]中任一项所述的药物组合物，其可以施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。

41、[35]根据[34]所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。

42、[36]根据[20]至[35]中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。

43、[37]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物i或其盐，其中所述组合物是用于使脑梗塞中的闭塞血管再通(所述组合物是闭塞血管再通剂)。

44、[38]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物i或其盐，其中所述组合物施用于具有引起出血风险的受试者。

45、[39]一种用于降低引起脑梗塞出血的风险的药物组合物，其包含化合物i或其盐。

46、[40]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物i或其盐，其中所述组合物用于改善脑梗塞后的独立生活。

47、[41]根据[40]所述的药物组合物，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mrs(改良的兰金量表(rankin scale))的结果为0-1。

48、[42]根据[40]所述的药物组合物，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mrs(改良的兰金量表)的结果为0-2。

49、[43]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物i或其盐，其中所述组合物具有溶解脑梗塞患者的血栓的作用。

50、[44]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物i或其盐，其中所述组合物具有低的出血性副作用风险。与例如现有的脑梗塞药物(例如tpa)相比，出血性副作用的风险较低。

51、[45]根据[44]所述的药物组合物，其中所述出血性副作用是症状性颅内出血。

52、[46]根据[1]至[45]中任一项所述的药物组合物，其包含碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。

53、[47]根据[46]所述的药物组合物，其中所述碱性添加剂是选自由氨基糖、烷醇胺和氨丁三醇盐组成的组的一者或多者，优选地，选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨丁三醇组成的组的一者或多者，并且其中所述两亲性添加剂是选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨醇脂肪酸酯和去氧胆酸钠组成的组的一者或多者，优选地，选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯组成的组的一者或多者。

54、[48]根据[1]至[47]中任一项所述的药物组合物，其中化合物i是由式(ii)表示的smtp-7：

55、

56、[49]根据[1]至[48]中任一项所述的药物组合物，其中脑梗塞是缺血性脑卒中。

57、[50]根据[49]所述的药物组合物，其中所述缺血性脑卒中是急性缺血性脑卒中。

58、根据[37]至[45]所述的药物组合物可以具有由[1]至[19]定义的一种或多种特征。

59、根据另一方面，本发明提供了以下[1]至[43]。

60、[1]一种治疗脑梗塞的方法，包括给受试者施用下式(i)中所示的化合物i或其盐，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用。

61、

62、[2]根据[2]所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以1mg/kg的剂量施用于受试者。

63、[3]根据[2]所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以3mg/kg的剂量施用于受试者。

64、[4]根据[2]所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以6mg/kg的剂量施用于受试者。

65、[5]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作12小时内的受试者。

66、[6]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后3至12小时的受试者。

67、[7]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后4.5至12小时的受试者。

68、[8]根据[1]至[7]中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有引起出血的风险的受试者。

69、[9]根据[8]所述的方法，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或nihss评分恶化为4分或更多分的颅内出血。

70、[10]根据[1]至[9]中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包括部分闭塞在内的血管闭塞。

71、[11]根据[1]至[10]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐静脉内施用。

72、[12]根据[1]至[11]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐每日施用一次，优选地以单剂量施用。

73、[13]根据[1]至[12]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐以推注方式施用，然后连续施用。

74、[14]根据[13]所述的方法，其中化合物i或其盐在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。

75、[15]根据[1]至[14]中任一项所述的方法，其中所述受试者包括难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。

76、[16]根据[15]所述的方法，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。

77、[17]根据[1]至[16]中任一项所述的方法，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。

78、[18]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐，其中所述受试者是脑梗塞发作12小时内的受试者。

79、[19]根据[18]所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后3至12小时的受试者。

80、[20]根据[18]所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后4.5至12小时的受试者。

81、[21]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。

82、[22]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以1mg/kg的剂量施用于受试者。

83、[23]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以3mg/kg的剂量施用于受试者。

84、[24]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐作为所述化合物i以6mg/kg的剂量施用于受试者。

85、[25]根据[18]至[24]中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有引起出血的风险的受试者。

86、[26]根据[25]所述的方法，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或nihss评分恶化为4分或更多分的颅内出血。

87、[27]根据[18]至[26]中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包括部分闭塞在内的血管闭塞。

88、[28]根据[18]至[27]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐静脉内施用。

89、[29]根据[18]至[28]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐每日施用一次，优选地以单剂量施用。

90、[30]根据[18]至[29]中任一项所述的方法，其中化合物i或其盐以推注方式施用，然后连续施用。

91、[31]根据[30]所述的方法，其中化合物i或其盐在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。

92、[32]根据[18]至[31]中任一项所述的方法，其中所述受试者包括难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。

93、[33]根据[32]所述的方法，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。

94、[34]根据[18]至[33]中任一项所述的方法，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。

95、[35]一种用于再通闭塞血管的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐。

96、[36]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐，其中所述受试者是具有出血风险的受试者。

97、[37]一种用于降低脑梗塞出血风险的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐。

98、[38]一种用于改善脑梗塞后的独立生活的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐。或者，一种治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐，其中脑梗塞后的独立生活得到改善。

99、[39]根据[38]所述的方法，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mrs(改良的兰金量表)的结果为0-1。

100、[40]根据[38]所述的方法，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mrs(改良的兰金量表)的结果为0-2。

101、[41]一种用于溶解脑梗塞患者的血栓的方法，其包括施用化合物i或其盐。或者，一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括施用化合物i或其盐，其中脑梗塞患者的血栓被溶解。

102、[42]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物i或其盐，其中出血性副作用的风险低。与例如现有的脑梗塞药物(例如tpa)相比，出血性副作用的风险较低。

103、[43]根据[42]所述的方法，其中所述出血性副作用是症状性颅内出血。

104、根据[35]至[43]所述的方法可以具有由[1]至[17]定义的一种或多种特征。

105、本发明的有益效果

106、根据本发明，可以通过使用安全且有效的smtp-7治疗脑梗塞。特别地，可以用新的药物疗法来治疗不能应用现有血栓溶解剂的脑梗塞患者。