用于治疗黑素瘤的瑞普替尼的制作方法

背景技术：

1、c-kit(也称为kit、cd117和干细胞因子受体)是一种作为iii型受体的145kda跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-kit原癌基因编码c-kit受体，其配体是干细胞因子(scf)、青灰因子、kit配体和肥大细胞生长因子。该受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且与配体scf的结合导致c-kit的自身磷酸化及其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的结合，激活pi3k/akt信号传导路径，还通过raf、mek和erk激酶激活ras/mapk信号传导路径。ckit的致癌突变或野生型kit的过表达导致kit信号传导失调，使得ckit不受控制的激活不依赖于通过激活配体如scf的控制。由蛋白酪氨酸激酶进行的酪氨酸磷酸化在细胞信号传导中特别重要，并且可以介导主要细胞过程的信号，诸如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵袭和迁移。c-kit缺陷是斑驳病的一个原因，这是一种常染色体显性遗传性色素沉着发育异常，其特征是缺乏黑素细胞的先天性白色皮肤和毛发斑块。受体酪氨酸激酶kit中的激活突变已在多种癌症类型如黑素瘤中得到鉴定。此外，在黑素瘤中发现异常的野生型kit过表达。

2、需要能够广泛抑制临床相关kit突变的治疗剂来治疗黑素瘤。

技术实现思路

1、本文部分描述了治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的瑞普替尼(ripretinib)或其药学上可接受的盐。

2、在一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼。

3、在另一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用一片或多片包含100mg至600mg瑞普替尼的片剂。

4、在另一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼，其中在施用瑞普替尼之前，所述患者先前未被施用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂。

5、在另一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼，其中在施用瑞普替尼之前，所述患者先前已被施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂。

6、在一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用一片或多片各自包含瑞普替尼的片剂，例如各自包含50mg至100mg瑞普替尼的片剂，其中在施用瑞普替尼之前，所述患者先前被施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂。

7、在一个实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼和一种或多种另外的治疗剂。

1.一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼。

2.如权利要求1所述的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至300mg瑞普替尼。

3.如权利要求1或2所述的方法，包括向所述患者每日口服施用150mg瑞普替尼。

4.一种治疗有需要的患者的kit驱动的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用一片或多片包含100mg至600mg瑞普替尼的片剂。

5.如权利要求4所述的方法，包括向所述患者每日口服施用一次三片各自包含50mg瑞普利尼的片剂。

6.如权利要求4所述的方法，包括向所述患者每日口服施用一次两片各自包含50mg瑞普替尼的片剂。

7.如权利要求4所述的方法，包括向所述患者每日口服施用两次一片包含50mg瑞替尼的片剂。

8.一种治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼，其中在施用所述瑞普替尼之前，所述患者先前未被施用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂。

9.一种治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼，其中在施用所述瑞普替尼之前，所述患者先前已被施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂。

10.如权利要求8或9所述的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至300mg瑞普替尼。

11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，包括向所述患者每日口服施用150mg瑞普替尼。

12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中在施用所述瑞普替尼之前，所述患者先前被施用了至少两种、三种、四种或五种酪氨酸激酶抑制剂。

13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述至少一种先前施用的酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼、拉帕替尼、达沙替尼、克唑替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克莱拉尼及其药学上可接受的盐。

14.一种治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用一片或多片各自包含瑞普替尼的片剂，其中在施用所述瑞普替尼之前，所述患者先前已被施用至少一种酪氨酸激酶抑制剂。

15.如权利要求14所述的方法，包括每日施用一次三片各自包含50mg瑞普替尼的片剂。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述至少一种先前施用的酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼、拉帕替尼、达沙替尼、克唑替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克莱拉尼及其药学上可接受的盐。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述患者先前被施用伊马替尼。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述kit驱动的黑素瘤具有选自由kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变组成的组的基线突变。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述kit驱动的黑素瘤是由野生型kit的过表达引起的。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在至少一个28天周期之后，所述患者具有使用recist 1.1测量的无进展生存期。

21.一种治疗有需要的患者的黑素瘤的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至600mg瑞普替尼和一种或多种另外的治疗剂。

22.如权利要求21所述的方法，包括向所述患者每日口服施用100mg至300mg瑞普替尼。

23.如权利要求21或22所述的方法，包括向所述患者每日口服施用150mg瑞普替尼。

24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤是kit驱动的黑素瘤。

25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述kit驱动的黑素瘤具有选自由kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变组成的组的基线突变。

26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述kit驱动的黑素瘤是由野生型kit的过表达引起的。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤选自由皮肤黑素瘤和非皮肤黑素瘤组成的组。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述皮肤黑素瘤选自由以下组成的组：浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑样黑素瘤、无色素性黑素瘤和促结缔组织增生性黑素瘤。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述非皮肤黑素瘤选自眼部黑素瘤和粘膜黑素瘤。