使用toll样受体激动剂的癌症疗法的制作方法

本公开总体上涉及治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(tlr)激动剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。

背景技术：

1、癌症是一种涉及细胞未受抑制的生长的毁灭性疾病，其可能导致实体瘤在皮肤、肝脏和胰腺等各种器官中的生长。肿瘤可以首先存在于任何数量的器官中，或者可以是转移或从其它部分扩散的结果。

2、肝细胞癌(hcc)和肝内胆管癌(icc)是最常见的原发性肝肿瘤，并且属于实体器官恶性肿瘤，其中在肝脏内的进展会导致病症快速进展且通常是致死的。

3、hcc占原发性肝肿瘤病例的90％以上。hcc和icc患者在治疗方面具有许多相同的特征和挑战。对于两种疾病，5年存活率均<20％。

4、手术是如hcc和icc等原发性肝癌的唯一潜在治愈性治疗；然而，大约70％的患者由于没有特定症状而被诊断为晚期，而且即使在潜在治愈性切除之后，肿瘤复发也很频繁。鉴于其在其它恶性肿瘤中的有效性，检查点抑制剂(cpi)也已经在患有hcc和icc的患者体内进行了试验；然而，由于药物递送挑战和肝脏中免疫应答的抑制，迄今为止它们的成功是有限的。

5、因此，仍然需要一种用于治疗如hcc和icc等原发性肝癌的安全且有效的疗法。

技术实现思路

1、本发明涉及使用治疗有效量的toll样受体(tlr)激动剂治疗原发性肝癌的方法。

2、在一个方面，本发明涉及一种治疗原发性肝癌的方法，其包含通过肝动脉输注(hai)经由装置施用tlr激动剂。根据另一实施例，原发性肝癌的治疗包含通过门静脉输注(pvi)经由装置施用tlr激动剂。

3、在一些实施例中，tlr激动剂通过压力使能药物递送(pedd)施用，其包括通过如导管装置等装置施用治疗剂。在一些实施例中，导管装置包含动态响应局部压力变化的单向阀。在一些实施例中，导管装置生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净增加。在一些实施例中，导管装置生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净降低。在一些实施例中，导管装置首先生成、引起和/或有助于血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的降低，然后增加。

4、在一些实施例中，tlr激动剂通过压力使能装置施用，如调节血管压力的装置。

5、在一些实施例中，施用的tlr激动剂的量在约0.01至20mg的范围内，或0.5mg、2mg、4mg或8mg中的至少一种。

6、在一些实施例中，tlr激动剂以1至100ml的范围内，或10ml、25ml或50ml中的至少一种的溶液施用。

7、在一些实施例中，tlr激动剂以.0001至20mg/ml的范围内，或.01mg/ml、.04mg/ml、.08mg/ml或.16mg/ml中的至少一种施用。

8、在一些实施例中，tlr激动剂施用约10至200分钟的一段时间。在另一实施例中，tlr激动剂施用约10至60分钟的一段时间。在另一实施例中，tlr激动剂施用约25分钟的一段时间。

9、在一些实施例中，tlr激动剂与一种或多种cpi联合施用。在一些实施例中，在施用tlr激动剂的同时、之前或之后全身性施用cpi。在一些实施例中，cpi包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)中的至少一种。

10、在一些实施例中，tlr激动剂的施用包含给药方案，该给药方案包含周期。在一些实施例中，一个或多个周期包含通过hai经由导管装置施用tlr激动剂，随后全身性施用一种或多种cpi。

11、在一些实施例中，给药方案的一个周期包含历经连续三周每周施用一次tlr激动剂。在一些实施例中，给药方案包含两个周期。

12、在一些实施例中，通过血管内装置向肝脏施用tlr激动剂导致髓源性抑制细胞(mdsc)的减少或mdsc的功能改变以限制免疫抑制。在一些实施例中，通过血管内装置向肝脏施用tlr激动剂导致抗肿瘤作用。

13、在一些实施例中，tlr激动剂是tlr9激动剂。在一些实施例中，tlr9激动剂是sd-101。

14、当结合整个说明书阅读本公开的示例性实施例的以下详细描述时，本公开的示例性实施例的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。

技术特征：

1.一种用于治疗原发性肝癌的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的具有以下结构的toll样受体9(tlr9)激动剂：5'-tcg aac gtt cga acg ttc gaa cgt tcg aat-3'(seq id no：1)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述原发性肝癌是肝细胞癌(hcc)或肝内胆管癌(icc)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂通过肝动脉输注(hai)经由装置施用。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂通过门静脉输注(pvi)经由装置施用。

5.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述tlr9激动剂的所述治疗有效量选自由.01mg/ml、.04mg/ml、.08mg/ml或.16mg/ml组成的组。

6.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述tlr9激动剂的所述治疗有效量选自由0.5mg、2mg、4mg或8mg组成的组。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂能够通过导管装置施用。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述导管装置包含动态响应局部压力和/或流量变化的单向阀。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述tlr9激动剂通过所述导管装置经由压力使能药物递送施用。

10.根据权利要求7所述的方法，其中所述tlr9激动剂施用约10至200分钟的一段时间。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述tlr9激动剂施用约10至60分钟的一段时间。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述tlr9激动剂施用约25分钟的一段时间。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂与一种或多种检查点抑制剂(cpi)联合施用，其中所述cpi在施用所述tlr9激动剂的同时、之前或之后全身性施用。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种cpi包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)中的至少一种。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂的施用包含给药方案，所述给药方案包含周期，其中所述周期中的一个或多个包含通过肝动脉输注经由导管装置施用所述tlr9激动剂，随后全身性施用所述一种或多种检查点抑制剂(cpi)。

16.根据权利要求15所述的方法，其中一个周期包含历经连续三周每周一次施用所述治疗有效量的tlr9激动剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述给药方案包含两个周期。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种cpi包括纳武单抗、派姆单抗和伊匹木单抗中的至少一种。

技术总结
本发明的实施例提供了治疗癌症的方法以及使用局部区域疗法通过脉管系统将toll样受体(TLR)激动剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。在一个方面，本发明涉及一种治疗原发性肝癌(如肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC))的方法，其包含向肝脏施用TLR9激动剂。

技术研发人员：S·C·卡茨,B·F·考克斯,D·B·雅洛克
受保护的技术使用者：特萨乐斯生命科学公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19