治疗失眠的组合物及其应用的制作方法

本发明涉及治疗失眠的方法和组合物。

背景技术：

1、睡眠对健康和生活质量至关重要。失眠成为越来越严重的全球性健康问题。失眠为一种具有如下特征的病症：难以睡着(入睡)；频繁夜间苏醒(碎片化睡眠)；过早醒来(最终清醒时间过早)；以及/或者醒来后感觉不到精神恢复。在美国国家睡眠基金会(nationalsleep foundation，nsf)的《2005年美国睡眠调查》中，42％的受访者称其频繁夜间苏醒，22％的成人称其过早醒来且无法继续睡眠，38％称其醒来后感觉不到精神恢复。

2、雌激素为一种调控人体生殖发育和代谢的激素。例如，经历卵巢摘除手术及存在绝经后症状的女性，血液中雌激素水平下降，会发展至自发性器官功能障碍或萎缩症状。最值得注意的是，这其中包括潮热、情绪障碍、失眠及睡眠呼吸障碍。一般情况下，绝经后妇女的睡眠满意度更低，且多达61％的人称其存在失眠症状。

3、已发现，以雌激素进行的治疗(雌激素替代疗法，ert)或者以雌激素和孕酮进行的治疗(激素替代疗法，hrt)有助于缓解绝经症状。然而，由于发现hrt可能会给妇女带来罹患心血管疾病和痴呆症的风险，因此美国政府资助的大型研究项目——妇女健康倡议最近因安全问题被叫停。此外，雌激素治疗可导致乳腺癌和子宫内膜癌等激素诱发的癌症这一点已获得广泛认识。

4、本文提及的所有出版物、专利、专利申请及公开专利申请的公开内容均全文援引于此。

技术实现思路

1、本技术提供治疗个体失眠的方法，包括将有效量的包括本文所述的式i化合物(如双炔失碳酯)或其药学上可接受的盐或酯的组合物施用于所述个体。在一些实施方式中，所述化合物为双炔失碳酯。

2、在本技术的一个方面中，提供一种治疗个体失眠的方法，包括将有效量的组合物施用于所述个体，所述组合物包括式i化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或酯，其中：a)承载r2的碳与承载r3的碳之间的表示单键，承载r3的碳与承载r4的碳之间的表示单键，r2和r4独立地选自由氢、羟基、巯基、酮基及c1～c3烷基组成的组，r3选自由氢、羟基、巯基及c1～c3烷基组成的组；或者承载r2的碳与承载r3的碳之间的表示双键，承载r3的碳与承载r4的碳之间的表示单键，r2选自由氢、羟基、巯基及c1～c3烷基组成的组，r3不存在，r4选自由氢、羟基、巯基、酮基及c1～c3烷基组成的组；或者承载r2的碳与承载r3的碳之间的表示单键，承载r3的碳与承载r4的碳之间的表示双键，r2选自由氢、羟基、巯基、酮基及c1～c3烷基组成的组，r3不存在，r4选自由氢、羟基、巯基及c1～c3烷基组成的组；b)r1为c1～c3烷基；c)r5、r7、r8、r12、r13及r14独立地选自由氢、羟基、巯基、酮基及c1～c3烷基组成的组；d)r6选自由氢、羟基、巯基及c1～c3烷基组成的组；e)r9选自由氢和-c(＝o)r9a组成的组；f)r10选自由氢和-c(＝o)r10a组成的组；g)r9a和r10a独立地选自由c1～c6烷基和c2～c6烯基组成的组，其中，c1～c6烷基和c2～c6烯基可选地由-c(＝o)oh取代；而且h)r11选自由c1～c3烷基组成的组。在一些实施方式中，r9和r10独立地为氢或-c(＝o)ch2ch3。在一些实施方式中，r1和r11中的一者为-ch3，或者两者均为-ch3。在一些实施方式中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r12、r13及r14中的任何一者或多者为氢。

5、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述化合物为双炔失碳酯。

6、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述个体为雌性。

7、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述个体为人。

8、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述个体处于围绝经期阶段，进入绝经期，处于绝经期后，或经历过手术摘除卵巢。在一些实施方式中，所述个体为绝经后女性。

9、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述个体具有低雌激素水平。

10、在根据上述任一方法的一些实施方式中，根据阿森斯失眠量表，所述个体具有至少约为7的得分。

11、在根据上述任一方法的一些实施方式中，根据匹兹堡睡眠质量指数(psqi)，所述个体具有至少约为11的得分。

12、在根据上述任一方法的一些实施方式中，以埃普沃思嗜睡量表等其他睡眠障碍调查问卷(sdq)，评价所述失眠。在一些实施方式中，通过睡眠监测，评价所述失眠。

13、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述个体并未或尚未经历激素疗法。

14、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为至少约20μg，对非人类个体而言为类似剂量。在一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为至少约50μg，对非人类个体而言为类似剂量。在一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为至少约100μg，对非人类个体而言为类似剂量。在一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为至少约150μg，对非人类个体而言为类似剂量。

15、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为不大于1mg，对非人类个体而言为类似剂量。

16、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为约20μg至约2mg，对非人类个体而言为类似剂量。在一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为约20μg至约200μg，对非人类个体而言为类似剂量。在一些实施方式中，所述化合物的每次施用剂量对人而言为约400μg至约2mg，对非人类个体而言为类似剂量。

17、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述组合物的施用频次为约每两周一次至约一天三次。在一些实施方式中，所述组合物每日施用。在一些实施方式中，所述组合物的每日施用剂量为约20μg至约200μg(如约50μg，约100μg，或约150μg)。在一些实施方式中，所述组合物每周施用。在一些实施方式中，所述组合物的每周施用剂量为约400μg至约2mg。

18、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述组合物静脉内、动脉内、腹膜内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌肉内、气管内、眼内、经皮、口服或通过吸入施用。在一些实施方式中，所述组合物口服施用。

19、在根据上述任一方法的一些实施方式中，该方法还包括施用第二作用剂。

20、在根据上述任一方法的一些实施方式中，该方法还包括对所述个体的雌激素水平进行评价。

21、在根据上述任一方法的一些实施方式中，所述失眠为慢性失眠。

22、在本技术的另一方面中，提供一种用于治疗失眠的单位剂型，包括：a)包括式i化合物的组合物，其中，所述化合物的量处于约20μg至约2mg范围；以及b)药学上可接受的载体。

23、在本技术的另一方面中，提供一种有效量的包括式i化合物(如双炔失碳酯)的组合物用于治疗失眠的用途。

24、在本技术的另一方面中，提供一种用于治疗失眠的包括式i化合物(如双炔失碳酯)的组合物。

25、在本技术的另一方面中，提供一种成套产品：包括a)包括式i化合物的组合物；以及b)使用该成套产品用于治疗失眠的说明。