乳头重建植入物的制作方法

本发明一般性地涉及外科植入物，并且更特别地涉及适合于乳头重建的三维多孔植入物。

背景技术：

1、某些乳房切除术操作之后的乳头重建已成为对于一些患者的乳腺癌治疗的重要组成部分，因为该手术可为患者提供美学和社会心理学益处。

2、用于在乳房上重新产生乳头外观的多种选择是可用的。这些选择包括假体乳头，其由例如可暂时固定至患者的皮肤的硅基材料制成。然而，这些假体是连接有临时黏合剂的外部装置，其随时间将磨损，并且被察觉到是人造的。

3、或者，可使用患者的自身组织进行手术重建乳头，或可使用植入物重建乳头。

4、手术产生的乳头是永久性的并具有更自然的感觉，但通常需要供体皮肤和二次手术以获取合适的组织。其还要求外科医生构建具有合适尺寸、突起和形状的替代乳头，当需要匹配对侧乳头时这可能是具有挑战性的。

5、已经开发了数种乳头重建植入物以避免需要从患者获取用于乳头重建的合适组织。

6、edwards的us20210052774公开了来源于无细胞组织基质和三维生物支架的乳头重建植入物。

7、spector的wo2020081806公开了用于乳头重建的外科植入物，其包括由外部生物相容性支架包裹的切碎或去皮(zested)软骨。

8、choi的wo2020230997公开了用于重建乳头乳晕复合体(nipple areolarcomplex，nac)的植入物，其包含具有柱状主体和主体部分的双轮复合材料。

9、dempsey的us2013/0211519公开了可重塑植入物，其包含可重塑胞外基质材料，例如来自哺乳动物或其他组织来源的以片状物形式分离的胞外基质片状物，并通过卷起和/或模制进行构造以提供成型的植入物。

10、collins的us2016/0243286公开了用于乳头重建的组织工程构建物，其包含细胞、支架和任选的另一些物质，例如营养物和生长因子。

11、尽管有上述内容，仍需要这样的改进的乳头重建植入物，其在植入时可产生具有特定且期望的外观和感觉的新组织。

技术实现思路

1、本文中所述的乳头植入物帮助外科医生在乳房全切除术和乳房重建之后重建乳头乳晕复合体(nac)、优化乳房外观、重建丢失或缺失的组织、增强nac的组织结构、恢复nac软组织的天然感觉、以及递送生物和合成材料以帮助nac的组织再生、修复和重建。

2、在一些实施方案中，乳头植入物是多孔的，为组织向内生长提供大孔网络，并且还可包含胶原、细胞和脂肪。在植入之后，植入物被设计成被结缔组织侵入，并变得整合良好。在一些实施方案中，乳头植入物包含具有在圆柱形形状的每个末端处的相同周长的第一和第二圆形基部的圆柱形形状。

3、在一些实施方案中，植入物还包含连接至植入物圆柱形形状的第二圆形基部的半球形形状或圆顶形状。

4、在一些实施方案中，植入物包含至少部分围绕大孔网络的壳，并且壳包含在圆柱形形状的各自末端处具有第一和第二圆形基部的圆柱形形状，以及连接至圆柱形形状的第二圆形基部的半球形形状。

5、在一些实施方案中，植入物具有高度h的纵向轴，所述高度h是在轴的一个末端处的植入物第一末端与在轴相对末端处的植入物第二末端之间纵向测量的。

6、在一些实施方案中，壳是多孔的。

7、在一些实施方案中，壳不包围在植入物的第一末端处的大孔网络。

8、在一些实施方案中，植入物还包含凸缘。凸缘位于植入物的第一末端处。凸缘具有比植入物的圆柱形形状更大的周长，使得凸缘从圆柱形形状的圆形基部突出。在一些实施方案中，凸缘是多孔的。在一些实施方案中，凸缘是可吸收的。凸缘被设计成当将具有凸缘的植入物植入患者中时，放置在乳房丘上并且在植入物的第二末端之后。

9、在一些实施方案中，乳头植入物包含具有开孔结构的承载大孔网络。

10、在一些实施方案中，使植入物的大孔网络成形以填充植入物的壳。在一些实施方案中，大孔网络具有在一个末端处与半球形形状连接的圆柱形形状。

11、在一些实施方案中，大孔网络的孔的平均直径或平均宽度为75微米至10mm，并且更优选100微米至2mm。

12、在一些实施方案中，植入物的丝具有以下特性中的一种或更多种：平均直径或平均宽度为10微米至5mm、断裂负载为0.1至200n、断裂伸长率为10％至1,000％、以及弹性模量为0.05至1,000mpa。

13、在一些实施方案中，植入物的丝形成有表面粗糙度(surface roughness，ra)。表面粗糙度促进植入物上的细胞连接和组织形成。表面粗糙度还促进植入物与邻近组织的连接，促进组织向内生长，并且有助于防止装置在植入之后移动。在一些实施方案中，植入物包含表面粗糙度为0.02至75微米，更优选0.1至50或0.5至30微米，并且甚至更优选5至30微米的丝。

14、在一些实施方案中，植入物具有适合用于乳头重建的形状和尺寸。在一些实施方案中，植入物的高度h为0.1至2cm，更优选为0.5至1.5cm，甚至更优选为0.3至1cm。在一些实施方案中，植入物的圆柱形形状的直径为2至10mm，并且更优选为4至7mm。

15、在一些实施方案中，大孔网络包含可吸收聚合物。在一些实施方案中，可吸收聚合物具有以下特性中的一种或更多种：(i)大于100％的断裂伸长率；(ii)大于200％的断裂伸长率；(iii)60℃或更高的熔融温度；(iv)高于100℃的熔融温度；(v)低于0℃的玻璃化转变温度；(vi)-55℃至0℃的玻璃化转变温度；(vii)小于300mpa的拉伸模量；和(viii)高于25mpa的拉伸强度。在一些实施方案中，可吸收聚合物包含选自以下组中的一种或更多种单体或者由选自以下组中的一种或更多种单体制备：乙交酯、丙交酯、乙醇酸、乳酸、1,4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、3-羟基丁酸、3-羟基丁酸酯、3-羟基己酸酯、4-羟基丁酸、4-羟基丁酸酯、3-羟基辛酸酯、ε-己内酯、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、乙二醇、戊二酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸或己二酸，或者可吸收聚合物包含聚4-羟基丁酸酯(poly-4-hydroxybutyrate，p4hb)或其共聚物、或者聚(琥珀酸丁二醇酯)(poly(butylenesuccinate)，pbs)或其共聚物。在一些实施方案中，植入物包含p4hb及其共聚物，或pbs及其共聚物，并且是未交联的。在一些实施方案中，pbs聚合物和共聚物还可包含以下中的一种或更多种：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂。pbs和p4hb聚合物和共聚物可以是同位素富集的。在一些实施方案中，相对于通过gpc确定的聚苯乙烯，用于制备植入物的聚合物的重均分子量为50至1,000kda，更优选为90至600kda，并且甚至更优选为200至450kda。

16、在一些实施方案中，植入物是可吸收的。植入物优选地包含具有可预测的体内降解速率以及可预测的体内强度保持率的聚合物材料。当植入物是可吸收的时，植入物的降解可允许组织进一步侵入植入物，并且该过程可持续直到植入物被完全吸收。

17、在一些实施方案中，植入物还包含以下中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、抗微生物剂、抗生素剂和生物活性剂。

18、在一些实施方案中，植入物具有各向异性的特性，意味着植入物在不同的方向上具有不同的特性。

19、在一些实施方案中，植入物是无壳的，并且任选地对植入物的外缘边缘进行处理，例如去除倒钩并使植入物总体上更光滑。边缘可通过例如修整或热处理来处理。

20、在一些实施方案中，植入物保留强度足够久以允许新组织填充被植入物占据的空间，并从而在植入该植入物之后维持乳头的形状。植入物引导患者组织的重塑以形成乳头。在该转变时期期间植入物优选地为乳头提供支撑。使乳头植入物的形状维持延长的时间以引导组织向内生长到植入物中，并产生期望的乳头形状。

21、在一些实施方案中，植入物的大孔网络至少部分填充有可降解聚合物。可降解聚合物优选比大孔网络降解得更快。在一些实施方案中，大孔网络包含水凝胶。

22、在一些实施方案中，植入物包含大孔可吸收网状物和微孔干纺片状物。在一些实施方案中，植入物是通过将大孔可吸收网状物卷成圆柱体以形成植入物的芯并用微孔干纺片状物包裹所述芯来形成的。在一些实施方案中，大孔可吸收网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。

23、在一些实施方案中，植入物包含卷起以形成植入物的圆柱形芯的可吸收干纺片状物，以及包裹在植入物芯周围的大孔网状物。在一些实施方案中，大孔网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。

24、在一些实施方案中，植入物包含折叠以形成具有凸缘的圆柱形形状的干纺片状物和大孔可吸收网状物，其中可吸收网状物位于圆柱形形状的芯中并且所述干纺物位于植入物的外表面上。在一些实施方案中，大孔网状物是针织单丝网状物。在一些实施方案中，单丝的直径是尺寸5/0或尺寸6/0。在一些实施方案中，网状物和干纺片状物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。

25、在一些实施方案中，植入物的内毒素含量小于20个内毒素单位/植入物。

26、在一些实施方案中，植入物是经灭菌的植入物。植入物可通过包括但不限于环氧乙烷、电子束或γ-辐射的一系列技术进行灭菌。

27、在一些实施方案中，制造乳头植入物的方法还包括通过用聚合物组合物涂覆大孔网络来将大孔网络至少部分包围在壳中。

28、在一些实施方案中，植入物包含聚合物针织或织造大孔纺织物的第一部分和聚合物微孔非织造物或泡沫状物的第二部分，其中第一部分和第二部分被构造以形成圆柱形本体部分和在圆柱形本体部分一个末端处的至少部分圆顶形状。

29、在一些实施方案中，植入物包含针织或织造微孔聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的第一部分和经纺聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的第二部分。第一部分和第二部分被构造以形成圆柱形本体部分和在圆柱形本体部分一个末端处的至少部分圆顶形状。在一些实施方案中，第一部分可以是植入物的芯并且第二部分围绕所述芯。在一些实施方案中，提供在植入物与至少部分圆顶形状末端相对的一个末端处的凸缘基部。

30、在一些实施方案中，植入物包含这样的外部本体，所述外部本体具有基部、从基部突出的中空圆柱形部分以及在中空圆柱形部分中与基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状。外部本体限定了内部腔，并且内部承载本体位于内部腔内并且至少部分填充内部腔。外部本体和内部承载本体中的每一者由针织、织造或经纺可吸收纺织物中的至少一种形成。在一些实施方案中，可吸收纺织物由聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物形成。

31、在一些实施方案中，植入物包含这样的外部本体，所述外部本体具有基部、从基部突出的中空圆柱形部分以及在中空圆柱形部分中与基部相对的一个末端处的至少部分圆顶形状。承载本体包含基部和从基部向上突出的弹性结构。外部本体限定了内部腔并且弹性结构突出到内部腔中。在一些实施方案中，弹性结构位于圆柱形部分和至少部分圆顶形状的内部。在一些实施方案中，当以径向方向观察时弹性结构中存在一个或更多个间隙。在一些实施方案中，弹性结构具有可包含三叶草形状的多边形形状。在另一些实施方案中，弹性结构包含片材料的两个或更多个相邻卷绕物(winding)，其中相邻卷绕物之间可具有间隙或者可以是连续的。弹性结构可具有与内部腔的形状相同或不同的形状。在一些实施方案中，弹性结构具有波纹状表面。

32、在一些实施方案中，植入物包含折叠以形成锥体形状的大孔可吸收网状物。在一些实施方案中，大孔可吸收网状物是单丝网状物。在一些实施方案中，折叠二维大孔可吸收网状物以形成三维大孔网状乳头植入物。在一些实施方案中，将二维三角形大孔可吸收网状物折叠成锥体形状，并且该形状例如通过热封、缝合或胶合来固定。

33、在一些实施方案中，制造植入物的方法包括添加以下组分中的一种或更多种：自体脂肪、脂肪脂质抽吸物、可注射脂肪、脂肪细胞、成纤维细胞、干细胞、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、抗微生物剂、抗生素和生物活性剂。在一些实施方案中，通过涂覆、喷涂、浸渍或注射将这些组分添加至大孔网络。

34、在一些实施方案中，植入物是通过包括以下的方法植入：在患者中制造切口以产生被构造为接收乳头植入物的组织腔(tissue enclosure)；以及将乳头植入物插入到组织腔中，其中组织腔被构造以包裹在乳头植入物周围。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括构造切口以产生具有相对边缘的组织瓣，使得当边缘聚在一起时组织瓣形成用于接收乳头植入物的空隙，使得组织瓣的内表面与乳头植入物接触。在一些实施方案中，植入该植入物的方法包括用cv瓣切口路径、s瓣切口路径或星形瓣切口路径制造切口。在一些实施方案中，植入物包含从植入物的圆柱形形状突出的凸缘，并且将植入物植入患者中，其中凸缘位于患者的乳房丘上并且在圆柱形形状第二末端之后。在一些实施方案中，植入物包含半球形形状，并且将植入物植入，使得半球形形状邻近患者的皮肤并且在植入物的其余部分之前。

35、在一些实施方案中，植入物用于为外科医生提供递送以下至植入部位的方式：细胞、干细胞、分化细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血小板、组织、脂肪脂质抽吸物、胞外脂肪基质蛋白、凝胶、水凝胶、透明质酸、胶原、生物活性剂、药物、抗生素和其他物质。

36、在一些实施方案中，可植入该植入物以替换和或增加软组织体积或组织块。

37、从以下具体实施方式和附图，本发明的这些优点以及其他目的和优点将变得明显。